司君齐，王美懿，热西担·努尔买买提，田 晨*

(1.天津医科大学肿瘤医院血液科，天津 300060；2.新疆维吾尔自治区和田地区人民医院血液科，新疆 和田 848000)

套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)为成熟B细胞淋巴瘤的一种亚型，占非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)的6%～8%[1]。自《套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识(2016年版)》发布以来，极大地促进了我国医务工作者对该病的认识[2]。近年来，随着二代测序、单细胞测序等技术的发展，使我们对MCL的发生发展、微环境改变、耐药机制等有了更深的认识。同时，针对MCL的靶向与免疫治疗药物也取得了重大进展。为进一步提高我国医务工作者对MCL的认识，规范MCL的诊治，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中华医学会血液学分会与中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会共同组织国内相关专家经过多次讨论，制定了《套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国指南(2022年版)》[3]。为便于读者更好地理解该指南，本文将结合指南内容对MCL进行进一步介绍，以提高对MCL的认识和诊疗水平。

1 MCL的诊断

80%以上MCL患者诊断时已处于疾病晚期，精确诊断是分层治疗，提高患者预后的前提。新版指南在MCL的诊断上仍然是通过组织形态学和免疫表型等指标确诊，较2016版没有明显变化。但是新版指南提出了“侵袭性变型”这一新的概念，强调了有10%～15%的MCL细胞呈“侵袭性变型”(aggressive variants of mantle cell lymphoma，AV-MCL)，可呈多种细胞学形态，包括细胞单一的淋巴母细胞样细胞(母细胞变异型)及多形性更明显的大而不规则细胞(多形性变异型)，临床大多为母细胞变异型。AV-MCL除见于初诊患者外，在疾病进程中或在一些复发病例中也有发生，这一类型的肿瘤细胞增殖活性高，预后较经典型MCL差，伴结外侵犯是其不良预后因素。Streich等[4]应用二代测序和SNP微阵列芯片技术，发现该亚型MCL细胞会发生大规模染色体重排现象，并表现出高度的基因组复杂性和频繁的拷贝数增减。92%的患者发生CDKN2A/B缺失，62%的患者发生TP53突变，其他突变包括ATM(53%)、CCND1(38%)、NOTCH1(18%)、NOTCH2(23%)和BIRC3(23%)。AV-MCL对常规化疗反应不敏感，自体造血干细胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT)可降低其死亡风险[5]。

2 MCL的分期与预后风险评估

对于经典型MCL，目前仍推荐采用Lugano修订的Ann Arbor分期系统。但对于白血病性非淋巴结型MCL，新版指南推荐参考《中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南》中CLL相关标准进行分期。预后评估仍采用套细胞淋巴瘤国际预后指数(mantle-cell lymphoma international prognostic index，MIPI)及结合了Ki-67指数的MIPI-c评分系统。另外，新版指南增加了CDKN2A缺失可作为MCL患者预后的生物学指标，该基因缺失是无事件生存期(event free survival，EFS)和总生存期(overall survival，OS)较短的最重要预测因子，提示患者对化疗不敏感。此外，脾肿大、贫血、血清β2-微球蛋白水平较高亦与患者预后不佳有关。临床上还需注意的是，诊断时虽然中枢神经系统(central nervous system，CNS)受累并不常见，仅约见于1%的患者，但往往提示预后不佳，有回顾性研究报告了CNS受累MCL患者中位OS仅为3.7个月，该类患者使用大剂量化疗及干细胞移植可改善预后，但仍需大规模临床试验进一步寻找最适治疗方案[6]。

新版指南还强调了遗传学异常检测的重要性，推荐进行IGHV突变及TP53缺失、CDNK2A缺失和MYC异常的检测，有条件的患者还可进行二代测序，检测TP53、ATM、CCND1、KMT2D、SP140、BIRC3、WHSC1、NOTCH1/2、SMARCA4、CARD11和UBR5等。Holl等[7]汇总了2 127例患者数据进行Meta分析，描绘了MCL患者的遗传学突变，发现最常见的突变基因是ATM(43.5%)，其次是IGH(38.4%)、TP53(26.8%)、CDKN2A(23.9%)、CCND1(20.2%)，MYC(20.8%)、NSD2(15.0%)、KMT2A(8.9%)、S1PR1(8.6%)和CARD11(8.5%)等。将患者初诊与进展/复发时突变基因进行比较，发现进展时常见的基因突变为ATM(57.6%)、TP53(43.0%)、CDKN2A(29.5%)和CCND1(27.7%)，且TP53在进展/复发患者中突变率明显上升，表明TP53突变或缺失均与患者不良预后相关，若存在多个基因突变或缺失，则患者预后更差[8]。发生TP53突变/缺失和CDKN2A缺失的患者更易发生CNS受累、B症状、MIPI 3分和Ki-67≥30%[9]。也有研究表明TP53、ATM和CCND1、NOTCH1等基因突变与患者生存期较短无明显相关性[10]。ATM是一种DNA损伤信号启动激酶，在维持基因组完整性方面发挥作用，研究表明ATM突变者对放疗表现出较高的敏感性，可用以改善患者预后[11]。需要注意的是，不同研究纳入患者存在一定差异，所得出的结果也不尽相同，因此仍需大规模试验以明确基因突变对MCL患者的意义，进一步完善MCL患者的风险评估系统。

3 MCL的治疗

除极少数早期局限型患者外，经典型MCL一经诊断，应立即开始治疗。白血病性非淋巴结型MCL及局限的原位套细胞淋巴瘤(in site mantle cell neoplasm，ISMCN)多呈惰性病程，临床定期随诊，在具有治疗指征时再进行治疗。

3.1诱导治疗 对于Ⅰ期及连续型Ⅱ期(可放一个靶区化疗)且不伴高危因素的患者，可行单纯受累野放疗或联合免疫化疗。非连续性患者，推荐行常规免疫化疗。对于伴有高危因素的Ⅰ～Ⅱ期患者，按照Ⅲ～Ⅳ期进行治疗，新版指南明确定义了高危因素，包括：病变≥5 cm，Ki67>30%，TP53突变/缺失、细胞形态为侵袭性变型等。

对于年龄≤65岁，且一般状况良好、适合ASCT的患者，推荐使用利妥昔单抗联合含中大剂量阿糖胞苷的方案进行诱导治疗，缓解后行ASCT巩固治疗，一线推荐的化疗方案有五种：DHAP、CHOP/R-DHAP交替、maxi-CHOP/HD-Ara-C交替、Hyper CVAD/ MA方案交替、R-B/R-C序贯，以上五个方案推荐等级相同，其中R-CHOP/R-DHAP序贯ASCT是目前使用较多的方案。

LyMA试验证明，R-DHAP方案疗效良好，诱导治疗4个周期后的总有效率在R-DHA+顺铂组为97%，在R-DHA+卡铂组为92%，在R-DHA+奥沙利铂组为100%。R-DHA+顺铂或卡铂组无进展生存期(progression free survival，PFS)相似，4年PFS均为65%，而R-DHA+奥沙利铂组4年PFS可达86.5%(P=0.02)，后者4年OS率亦优于前二者(74.9%vs.92%，P=0.03)[12]。R-B/R-C序贯为比较新的方案，Merryman等[13]汇总了两项Ⅱ期试验，共88例患者，在初治、符合移植条件的MCL患者中行3个周期的R-B和3个周期的R-C，然后进行ASCT，在87例有反应的患者中，诱导结束后的总缓解率(overall response rate，ORR)和完全缓解(complete response，CR)率分别为97%和90%。中位随访时间为33个月时，3年PFS率和OS率分别为83%和92%。接受MRD检测的患者在ASCT后出现较长时间的MRD阴性，只有1例患者复发。R-B/R-C后行ASCT可在符合移植条件的MCL患者中实现较高的持久缓解率。来自MCL01 Ⅱ期试验的长期结果显示，R-Hyper CVAD/R-MA方案交替使用4个周期，然后在达到部分反应的患者行ASCT。中位随访10.5年时，10年PFS率和OS率分别为35%和61%，其结果证实了该方案作为年轻患者一线治疗方案的有效性[14]。

对于年龄>65岁或一般状况较差、不适合ASCT的患者，推荐方案为利妥昔单抗联合化疗，包括B-R、VR-CAP、R-CHOP和R2方案。一项研究将VR-CAP与R-CHOP进行比较，发现VR-CAP的中位PFS优于R-CHOP(24.7个月vs.14.4个月，P<0.001)。此外，多个临床试验正尝试将BTK抑制剂与免疫或化疗药联合应用，以期取得最佳效果。一项Ⅱ期试验表明，利妥昔单抗联合伊布替尼2年后继续单独使用伊布替尼的老年MCL患者ORR可达96%，其中71%为CR[15]。伊布替尼联合苯达莫司汀及利妥昔单抗治疗老年MCL患者也取得了良好的疗效，中位随访84.7个月时，中位PFS可达80.6个月，CR率达65.5%[16]。

对于高危患者，如存在TP53突变/缺失、CDNK2A缺失、侵袭性变型、MIPI-c高危组，目前尚无标准的治疗方案，可积极参与临床试验，探索以新药为基础的方案。Tam等[17]的研究纳入了24例MCL患者，其中50%患者存在TP53突变，75%的患者预后评分为高风险，前4周给予伊布替尼单药治疗，4周后，逐步加入BCL-2抑制剂维奈托克，直至进展或出现严重的不良事件。PET-CT显示，第16周CR率为42%，疗效优于该时间点伊布替尼单药治疗(9%vs.42%，P<0.001)。

3.2巩固治疗 对于符合移植条件的年轻患者，推荐在诱导治疗后行ASCT巩固治疗，可获得较长的生存期。Dreyling等[18]的研究纳入18～65岁、初治晚期MCL患者，经CHOP方案诱导治疗达到PR以上疗效的患者被随机分配至ASCT组和α-干扰素组，ASCT组患者的PFS显著延长，中位时间为39个月，而α-干扰素组的患者为17个月(P=0.010 8)。ASCT组3年OS为83%，而α-干扰素组为77%(P=0.18)。虽然ASCT组在改善患者PFS的同时，也导致了一定的不良反应，包括贫血、白细胞减少症、粒细胞减少症和血小板减少症等，但均在可控范围内。但仍有一部分患者在ASCT后复发，因此选择合适的预处理方案及维持治疗方案以进一步改善移植效果，仍是一个值得探索的难题。

3.3维持治疗 新版指南推荐年轻患者在接受ASCT巩固治疗后，给予利妥昔单抗(375 mg/m2，每2～3个月1次，共2～3年)或来那度胺(10～15 mg/d，第1～21天，每周期28 d，共24个月)维持治疗，可明显改善患者预后。Le Gouill等[19]的Ⅲ期临床试验纳入了299例MCL患者，在接受R-DHAP方案诱导治疗后，257例患者进行了ASCT，后随机分配至利妥昔单抗维持治疗组及观察对照组。利妥昔单抗组4年EFS率为79%，而观察组为61%(P=0.001)，PFS率为83%vs.64%(P<0.001)。OS率为89%vs.80%(P=0.04)，说明移植后利妥昔单抗维持治疗可延长患者的EFS、PFS和OS。Ladetto等[20]开展的一项多中心Ⅲ期试验，纳入了300例年龄<65岁的初治MCL患者，给予R-CHOP方案诱导治疗后，PR以上的患者进行ASCT，随后被随机分配至接受24个月的来那度胺维持治疗或观察。主要终点为PFS，中位随访时间为38个月时，来那度胺组的3年PFS率为80%，观察组为64%(P=0.012)。39%的患者因死亡或进展等原因停用来那度胺。2%的患者发生治疗相关死亡(1例肺炎，1例血栓性血小板减少性紫癜)，尽管毒性不可忽略，但ASCT后应用来那度胺维持治疗明显改善了MCL患者的PFS。

对于老年患者，R-CHOP方案诱导治疗缓解后给予利妥昔单抗维持治疗，可显著改善患者总生存期，4年生存率可达87%。但对于应用BR方案诱导治疗的患者，达到CR后继续予以利妥昔单抗维持治疗并未观察到OS获益，在达到PR的患者中应用利妥昔单抗，与观察组相比，OS改善显著(未达到中位OSvs.1.7年，P=0.006)[21]。

3.4挽救治疗 对于复发/难治性(relapse or refractory，R/R)患者的治疗，目前仍存在一定争议，鼓励患者参与临床试验。对于非高危患者，推荐以BTK抑制剂、来那度胺联合利妥昔单抗、苯达莫司汀等为主的化疗方案。SYMPATICO Ⅲ期临床试验纳入21例R/R患者，伊布替尼联合维奈托克组ORR可达81%，CR率达62%[22]。在Wang等[23]的Ⅱ期试验中，纳入124例R/R MCL患者，予以阿可替尼治疗，中位随访时间为15.2个月时，81%的患者达到总体缓解，40%的患者达到CR。中位PFS和OS未达到，12个月PFS率和OS率可达67%和87%。泽布替尼在R/R患者中亦取得了良好的疗效，中位随访35.3个月后，ORR为83.7%，其中77.9%达到CR[24]。NHL-003试验中接受来那度胺治疗的R/R MCL患者的ORR为35%，CR为12%，中位PFS为8.8个月[25]。

对于伴高危因素或二线治疗未达CR/失败的患者，可考虑靶向CD19的CAR-T治疗或异基因造血干细胞移植。KTE-X19是一种靶向CD19的CAR-T细胞疗法，Wang等[26]的研究纳入了68例R/R MCL患者，其中，42例患者(62%)对BTK抑制剂治疗无反应，18例患者(26%)在接受BTK抑制剂治疗出现初始反应后复发，因此，有88%对BTK抑制剂治疗无效。接受KTE-X19治疗后，在随访至少7个月的患者中，93%的患者获得客观反应，其中67%为CR，疗效可观。但CAR-T细胞疗法引发的毒性同样不可忽视：所有68例接受治疗的患者均出现至少1种任何级别的不良事件，99%的患者中发生3级或更高级别不良事件。最常见的3级或以上不良事件是血细胞减少症(占94%)和感染(占32%)。如何使CAR-T疗法增效减毒仍是未来需要着重解决的难题。

此外，还有多种新药正在进行临床试验中，如CD4/6抑制剂阿贝西利、PI3K抑制剂库潘尼西等，疗效同样值得期待[27-28]。

4 小 结

指南更新进一步规范了我国MCL患者的诊断和治疗，对不同危险分层的患者予以不同方案的治疗，以提高我国MCL的诊治水平。然而，目前对于MCL患者的管理，仍存在诸多问题，如现有评价体系仍无法准确早期识别高危患者、R/R患者仍无有效治疗手段等。应鼓励开展设计良好的临床对照试验，以探索最优解，在将来的指南修订中提供更多的循证证据。