陈一贞，陈 闯

1 广西中医药大学，广西 南宁 530001； 2 广西医科大学附属肿瘤医院，广西 南宁 530000

原发性肝癌（primary liver cancer，PLC）又称肝癌，PLC发病率和死亡率分居全球癌症发病和死亡的第6位和第4位，占所有癌症发病率和死亡率的4.7%和82%［1］。据相关报道，每年我国肝癌新发病例数约为37.0万，农村地区发病率高于城市地区［2］。近年来，肝癌的治疗方法，如手术治疗、化疗、免疫治疗等有所突破，但肝癌患者复发和转移率仍未明显减少，其主要原因是肿瘤进展快，大部分患者发现时已是中晚期［3］。辨证论治是中医临床治疗肝癌的基础，在提高中晚期肝癌患者生存期、生活质量等方面有一定的优势，但因其辨证缺乏客观标准，制约了中医药治疗肝癌的疗效及科研的发展。随着现代医学生物及检测技术的发展与进步，对中医辨证标准化的研究取得了一定的进展，本文就近年来肝癌中医证侯客观化研究进展论述如下：

1 中医证型与实验室指标的关系

1.1 肝癌中医证型与肝功能的关系肝癌患者往往伴随着肝功能异常，这可能是因为中医证型与肝功能中的某些指标存在相关性，如不同证型中谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、血清白蛋白（albumin，ALB）、总胆红素（toal bilirubin，TBil）有显著差异。肝肾阴虚型与患者ALB大致呈负相关，与患者TBil呈正相关，AST以肝肾阴虚型最高，肝热血瘀型次之，肝盛脾虚型稍低，且ALB水平以肝盛脾虚型稍好，TBil水平则是肝热血瘀型最低，肝癌合并肝硬化中老年患者多见肝盛脾虚型，肝癌合并消化道出血中青年患者多见肝热血瘀型［4-6］。武嫣斐［7］研究发现，AST与肝胆湿热型呈正相关。欧杰等［8］使用溴甲酚绿法检测患者血清白蛋白，发现患者ALB＜35 g/L，所表现的中医证型可能为肝肾阴虚型＞湿热聚毒型＞气滞血瘀型、肝气郁结型。若ALB≥35 g/L，表现的中医证型则恰恰相反，即ALB可用于鉴别肝肾阴虚型与湿热聚毒型。临床上肝功能与ALT、AST、ALB、TBil水平呈正相关，综上可推断出肝气郁结、肝盛脾虚、气滞血瘀型患者大多属肝癌早期，肝肾阴虚患者大多属肝癌晚期，即肝气郁结、肝盛脾虚、气滞血瘀型在Child-Pugh分级可为A级或B级。

1.2 肝癌中医证型与肿瘤标志物的关系甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，）是肝癌患者的特异性指标之一，α-L-岩藻糖苷酶（α-L-fucosidase，AFU）是肝癌患者的高敏感指标之一，γ-谷氨酰转肽酶同工酶（γ-glutamyltranspeptidase isozyme，γ-GT2）和异常凝血酶原（desgamma carboxy prothrombin，DCP）是肝癌患者的非特异性指标。研究发现，肝癌中医证型与AFP、AFU、γ-GT2、DCP存在相关性。近年来欧杰研究团队针对肝癌中医辨证与临床特征方面做了较多工作，发现巴塞罗那分期（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）A期最可能为肝气郁结型，AFP值在肝气郁结型患者中较低，在肝肾阴虚型患者中较高，即肝癌患者AFP阴性最有可能为肝气郁结型且患者属于肝癌早期［9-10］。鲁爱辉等［11］研究发现，AFP和AFU水平在脾气虚证、肝郁脾虚瘀血阻络证中升高明显，DCP在瘀血阻络证和肝气郁结中高表达，γ-GT2在肝郁脾虚瘀血阻络和瘀血阻络中高表达。刘建丽等［12］发现，AFP值在气滞血瘀证患者中较低，但无统计学意义，AFP是肝癌患者的特异性指标之一，但与肝癌中医证型不相关，这也可能与临床数据不足相关。周燕［13］将208例肝癌患者，分为肝郁脾虚瘀血阻络型、肝气郁结型、脾气虚证及瘀血阻络型，多组比较结果显示：DCP值越高，为肝气郁结型可能性更大，AFP+γ-GT2联合检测取值越大，为肝郁脾虚瘀血阻络证可能性更大。

1.3 肝癌中医证型与免疫功能关系刘莲等［14］参照《中药新药临床研究指导原则》对肝癌患者外周血髓源性免疫抑制细胞（myeloid immunosuppressive cells in peripheral blood，MDSC）的研究结果显示，早期：肝郁脾虚证组MDSC明显高于气滞血瘀证组；进展期：湿瘀互结证组MDSC表达明显高于肝肾阴虚证组。故肝癌中医证型与MDSC水平有一定的相关性。乔丽娟等［15］研究肝癌患者不同中医证型与血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的关系，大致呈肝气郁结证＜气滞血瘀证＜湿热聚毒证＜肝阴亏虚证，VEGF的高表达常提示患者进入肝癌晚期，邪气盛，正气虚阶段。张雪飞等［16］研究青海地区肝癌患者客观指标与中医证型（肝郁脾虚型、湿热蕴结型、肝肾阴虚型、气滞血瘀型）相关性，发现VEGF值在各组中医证型间中有一定差异，呈肝肾阴虚型＞湿热蕴结型＞气滞血瘀型＞肝郁脾虚型现象。综上可知，VEGF在一定程度上揭示了肝癌早期至晚期中医证型的演变规律，VEGF值越高提示肿瘤数目上升、大小增加，门脉癌栓、远处转移灶的出现，即患者进入肝癌晚期，邪气盛，正气虚阶段，预后差。

1.4 肝癌中医证型与凝血功能关系肝癌患者血液多呈高凝状态，出血风险高，凝血功能检测对患者治疗起动态监测效果。张艳玲等［17］发现，各中医证型患者凝血功能有一定差异，肝郁脾虚型凝血功能好于其他证型，该证出现出血、死亡的机率更低，肝肾阴虚证凝血功能最差，预示其预后差。黄洁等［18］研究发现，肝郁脾虚组活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、凝血酶时间（thrombin time，TT）水平较其他中医分型组稍低。林志杰等［19］将99例肝癌患者分为肝肾阴虚、肝郁脾虚、湿热聚毒、气滞血瘀、脾虚湿困5组，比较发现，脾虚湿困组中PT升高最多，湿热聚毒组中APTT升高最多，PT、APTT分为可作为脾虚湿困证型、湿热聚毒证型的重要参考指标，肝郁脾虚组中PT、APTT较其他组升高最少，各组间纤维蛋白原、TT比较差异无统计学意义。综上得出湿热聚毒型患者PT、APTT升高较明显，而肝郁脾虚型凝血功能较好，患者发生出血、血栓、死亡的风险较低。

1.5 肝癌中医证型与血常规关系欧阳博慧等［20］回顾性分析155例原发性肝癌患者各中医证型中血小板分布宽度（platelet distribution width，PDW）、血小板平均体积差异（mean platelet volume difference，MPV），并将其分为肝气郁结、湿热聚毒、气滞血瘀、肝郁脾虚4组，发现在各证型肝癌患者中，PDW值大致呈肝气郁结组＞肝郁脾虚组＞气滞血瘀组或湿热聚毒组，MPV值大致呈肝郁脾虚组＞气滞血瘀组或湿热聚毒组＞肝气郁结组，PDW、MPV则可作为肝郁脾虚证和肝气郁结证的主要参考指标。管冬元等［21］研究2060例原发性肝癌中医证候与客观指标关系，发现在血虚、脾虚患者中红细胞数、血红蛋白多呈下降趋势，行介入治疗后的患者出现的相应症状多与血小板数（platelet，PLT）和白细胞数降低相关。综上，中医证型与PLT、PDW及MPV有一定的相关性，但其准确度及潜在关联性仍需要大量临床数据支持。

1.6 肝癌中医证型与血脂的关系肝脏是重要的脂质代谢器官，血脂异常可增加肝癌发生几率。李师［22］对158例肝癌患者中医证型与血脂的相关性研究显示：肝癌患者甘油三酯（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoproteincholesterol，HDL-C）、载脂蛋白AI（apolipoprotein AI，ApoAI）水平明显低于健康人，TG取值越大，辨证为湿热蕴结型的可能性越大，HDL-C值越大，最有可能为肝郁脾虚型，其次是气滞血瘀型，说明TG可作为湿热蕴结型的重要参考指标，HDL-C可作为肝郁脾虚型的重要参考指标。

2 中医证型与影像学的关系

2.1 肝癌中医证型与血流动力学的关系皋月娟等［23］将91例肝癌患者辨证分为气滞血瘀型、脾虚湿困型、肝肾阴虚型及湿热聚毒型，通过脉冲多普勒测量肝固有动脉及门静脉主干血流参数，发现脾虚湿困型患者肝脏病变情况小，湿热聚毒型肝脏癌变范围广且门静脉内多见癌栓转移。4组证型肝动脉收缩期最大流速（Vmax）、门静脉平均血流高于正常人，搏动指数值低于正常人，门静脉内径（diameter，D）较正常人明显增宽，湿热聚毒型Vmax、D明显高于其他3组，脾虚湿困型Vmax、D值明显低于其余3种证型，气滞血瘀型门静脉每分钟血流量最高。冯贻正等［24］研究肝癌患者中医证型与CT灌注成像的关系，发现肝动脉灌注量（hepatic artery perfusion，HAP）、门脉灌注量（portal perfusion volume，PVP）最高水平在肝肾阴虚型最高，在肝郁脾虚型最低。肝脏灌注指数（hepatic perfusion index，HPI）水平肝郁脾虚型最高，肝肾阴虚型最低，HAP、PVP值与肝功能分期呈正相关，HPI水平则与之相反。综上可知，肝癌中医证型与血流动力学有一定相关性，湿热聚毒型、肝肾阴虚型肝脏血管病变更明显，癌栓较多见，预示患者进入肝癌中晚期。

2.2 肝癌中医证型与肿块大小关系孙敏等［25］发现肝癌早期肝郁脾虚型多，且多表现为小癌型，气滞血瘀型患者的肿瘤多为块状型，肝肾阴虚型多为结节型。王嵩等［26］对不同中医证型肝癌研究发现，气滞血瘀型以巨块型为主，且更易形成癌栓，气阴两虚型中结节型最多。刘新爱等［27］运用MRI肝脏特异性对比剂影像分析发现，肿瘤直径最大者多为气滞证，湿热证次之。综上，中医证型与肿块大小有一定相关性，其中气滞血瘀型较显著，且多为巨块型，癌栓形成几率大，病情进展迅速，预后多不良。

2.3 肝癌中医证型与肝癌分期关系肝癌早期多见于肝郁脾虚证，晚期多见于肝肾阴虚证、湿热蕴结证［10］。张媛等［28］发现肝癌早期主要表现为脾虚湿困型，肝癌中期主要表现为肝肾阴虚型和气滞血瘀型，肝癌晚期表现为湿热聚毒型。蒋锐沅等［29］收集肝癌中医证型病例发现肝癌中期患者多表现为肝郁脾虚证，晚期多表现为肝热血瘀证，而中晚期则以肝肾阴虚证和肝胆湿热证多见。

3 中医证型与基因的关系

李梦萍等［30］探讨肝癌肝郁血瘀证、气虚血瘀证、肝瘀痰结证及肝胆湿热证患者与肝组织微小RNA表达的相关性，各证型miR-122-3p水平均高于正常人，且气虚血瘀组升高明显，miR-182-5p水平在肝郁血瘀组、肝胆湿热组和气虚血瘀组中较高，miR-30b-5p水平肝胆湿热组最低，miR-221-5p水平则在肝郁血瘀组和肝胆湿热组最低，miR-221-3p水平在肝郁痰结组中最高，miR-21-5p水平在肝胆湿热组较低于其他组。杨传标等［31］对肝癌患者中脾虚证者、湿热证者与野生型p53 mRNA、N-ras蛋白表达相关性研究，发现肝癌野生p53 mRNA表达与中医证型存在相关性，湿热证组野生型p53 mRNA表达水平显著高于脾虚证，野生型p53 mRNA的表达可用于鉴别肝癌脾虚型和湿热型，N-ras蛋白阳性表达水平脾虚证组略低于湿热证组。基因呈多态性，基于各证型与某些特定基因的相关性，可将两者相结合，深入研究药物在基因层次中的作用［32-33］，环环相扣，为中医药治疗提供更精准化的治疗依据，从而提高肝癌患者生存率。

4 中医证型与临床数据

一个患者往往出现多个指标与多个证型相关。通过模型的构建，将多个因素进行层层筛选，最终确定独立相关因素，从而降低判断误差，使中医证型更加客观、精准化［34］。此外，林栋毅等［35］发现中医证型与多个客观指标相关，通过对原发性肝癌中医证型的临床判断模型的构建，将相关指标进行逐一筛选，最终得出BCLC分期、TBil、ALBI、Alb对肝癌中医证型的判断有一定价值：ALT值越大、BCLC分期越晚，最有可能为湿热蕴结型；ALT值越小、BCLC分期越早，则为肝郁脾虚型的可能性大。TBil、ALBI值越小，Alb值越大，最有可能为气滞血瘀型。

5 讨论

中医辨证论治存在模糊性、抽象性、复杂性，客观指标可补充其不足之处，使其向客观化、精准化转变［36］。探索与肝癌中医证型相关的具体临床指标，可为证候分型提供量化依据，有助于客观判断证候类型，且肝癌相关指标在中医证型间存在明显差异，证候越复杂，相关指标与正常值的偏差越大。

中医“证”具有明显的整体性，牵连着全身各个组织器官的微小病变，随着科学技术的发展，人们可以借助检验、影像等技术探索疾病在机体内的具体表现，以达司外揣内之效。目前研究肝癌中医证型与某个或多个客观指标的相关性，较常借助logistic回归分析、Pearson相关分析等线性测量方法，但不是严格意义的将证型定量化。近年来证候的定量化分析方法不断更新，为中医辨证量化提供了可能的新思路，为中医证型量化架起研究的桥梁。尽管肝癌中医证侯客观化的研究取得了一定进展，但研究的层次不够深入，仅停留在相关性的研究上，特异性和敏感性仍不高，临床上仍难以应用。一些肝癌中医证侯模型仍有待临床的验证。因此，对于中医症候定量化，仍需要我们多层次、多角度、多学科不断的深入研究。