杨琨，李艺，马晓春，周新丽，周小明

1 山东第一医科大学附属省立医院基因工程模式动物研究所，济南 250021；2 山东第一医科大学附属省立医院心外科；3 山东第一医科大学附属省立医院内分泌科

肥胖是由于长期能量摄入超过消耗，体内多余能量转化为脂肪并过度积聚而引起的营养代谢失衡性疾病，是糖尿病、高血压、高脂血症及心脑血管疾病等一系列代谢性疾病的重要危险因素，已成为21世纪全球性的公共卫生问题之一［1］。目前，肥胖的治疗手段主要有控制饮食［2］、适量运动［3］、药物治疗［4］、手术治疗［5］，但治疗效果参差不齐，并且各自的优缺点有所不同。合理饮食和适量运动被认为是预防肥胖安全有效的方法，但效果有限且难以长期坚持。药物治疗和手术治疗通过减少机体对能量的摄入，降低机体对能量的转换与储存，从而达到减肥效果。但减肥药物因其靶向性差，对人体危害大，会产生心率加快、血压升高、失眠、抑郁甚至更严重的不良反应［6］；而手术过程也会存在一定风险，并且易出现腹膜炎、胃溃疡、小肠梗阻、胆结石等术后并发症［7］。靶向给药系统是指用载体、配体或抗体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地定位于靶细胞、靶组织、靶器官的给药系统。与传统药物递送系统相比，靶向给药系统能够提高靶向部位有效药物浓度、减少用药量、降低药物不良反应等。目前，靶向给药系统治疗肥胖主要通过使用靶向肽与药物结合靶向脂肪组织脉管系统、磁性纳米颗粒（MNPs）依靠磁场作用靶向脂肪组织、微针（MNs）贴剂靶向皮下脂肪组织。这些靶向脂肪组织的方法具有药物生物利用度高、疗效确切且不良反应小等优势，成为近年来靶向治疗肥胖的研究热点。本文结合文献就靶向脂肪组织治疗肥胖的研究进展作一综述。

1 脂肪组织概述

脂肪组织是一种代谢非常活跃的内分泌器官［8］，在全身能量稳态中具有重要作用。大多数脂肪组织由脂肪细胞、血管、结缔组织和神经组织等构成。根据脂肪组织的结构和功能不同，人体中的脂肪组织主要被分为两大类，即棕色脂肪组织（BAT）和白色脂肪组织（WAT）［9］。在肥胖个体中，脂肪组织无法储存多余的能量，这会导致脂肪沉积在参与代谢稳态的其他组织中，如骨骼肌、肝脏。这种异位脂肪沉积能够引起炎症反应、纤维化、脂肪因子分泌失调和线粒体功能中断等［10］。

1.1 BAT 与体内大量的WAT 相比，BAT 仅占人体总质量的0.05%。在成年人中，BAT 存在于肩胛间、腋窝和颈部区域以及肾周、主动脉等器官周围［8］。BAT 由成熟脂肪细胞、前脂肪细胞、脂肪干细胞、内皮细胞、造血细胞等组成，其中成熟脂肪细胞占20%～30%［11］。BAT 血管化程度高，含有丰富的线粒体，并且高表达解偶联蛋白1（UCP1）基因，其脂肪细胞具有多房小脂滴形态。BAT是人体非颤栗性产热的主要场所，它通过产生热量而不生成ATP 来消耗能量。有文献报道，不同人群BAT 活性并不一样，如超重或肥胖男性BAT 活性显著低于正常男性［8］。移植或激活BAT 具有减轻体质量、改善糖脂代谢等作用。

1.2 WAT WAT 广泛分布于体内皮下组织和内脏周围，由脂肪细胞、胶原蛋白、淋巴管、内皮细胞、平滑肌细胞、前脂肪细胞和间充质干细胞构成［12］。在WAT中脂肪细胞的直径通常为25～200 μm，含有一个大的单房脂滴及少量线粒体。在正常体形人群中，WAT 占体质量的10%～20%；而在体形肥胖人群中，WAT 比例可达到40%～70%。WAT 可通过从循环中收集多余的脂质和葡糖糖进而保护其他组织免受甘油三酯（TG）的影响。但当这种功能受到损害时，多余的TG 会沉积到机体其他器官，导致内脏和脉管系统产生一系列疾病，如脂肪肝、胰岛素抵抗和心血管疾病［13］。此外，WAT 还可作为一个隔热体，保护其他器官免受机械损伤。

最近在啮齿动物和人类的WAT 中发现了一种新的脂肪细胞——米色脂肪细胞。米色脂肪细胞与白色脂肪细胞由共同的前脂肪干细胞发育分化而来［14］，其在发育上与白色脂肪细胞相关，但在形态和功能上类似于棕色脂肪细胞［15］。米色脂肪细胞激活能够增加机体能量消耗，改善机体代谢功能。有研究发现，在寒冷环境或一些药物作用下，WAT 会分化为米色脂肪细胞，这种现象称为白色脂肪棕色化，故将肥胖患者身上多余的WAT 转化为自主产热耗能的米色脂肪细胞可能是一种有效的肥胖治疗措施［16］。

2 脂肪组织靶向递送方式

靶向给药系统是指用载体、配体或抗体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地定位于靶细胞、靶组织、靶器官的给药系统。BAT和米色脂肪组织的激活为肥胖及相关代谢疾病治疗提供了新的思路，但服用激活BAT 或米色脂肪组织的药物不良反应较多。因此，近年来靶向脂肪组织递送药物越来越受到关注。目前，靶向脂肪组织的方式主要有主动靶向、磁场诱导、局部给药。主动靶向又包括靶向WAT、靶向BAT 及靶向脂肪干细胞（ASCs），磁场诱导一般采取MNPs，局部给药主要采取MNs。

2.1 主动靶向 多肽是一类由几个或几十个氨基酸按一定顺序通过酰胺键连接的功能性片段。多肽具有丰富的生物学功能，近年来在生物医学领域特别是靶向递送载体中发挥了重要作用［17］。与蛋白质相比，多肽的相对分子质量较小，能够快速分布全身；与小分子药物相比，多肽可以高亲合力、高选择性与特异性靶标结合，并且其选择目标更加广泛，生物多样性更加丰富。此外，多肽在组织中低积累，降解后转化为氨基酸，大大地降低了不良反应的发生风险。与重组生产的抗体和工程蛋白药物相比，肽具有制造成本更低、室温下更稳定、组织穿透性更强等优势。肽还可与各种化学支架链接，生产出多功能性、多样性的修饰肽［18］。因此，减肥药物或脂肪组织褐变剂与靶向脂肪组织的多肽结合，使减肥药物或褐变剂靶向脂肪组织，不仅能增强药物的减肥效果，还能减少不良反应，从而安全、高效地抗肥胖治疗。

2.1.1 靶向WAT KOLONIN 等［19］通过体内噬菌体展示技术从白色脂肪脉管系统中发现了一个能与WAT 内皮细胞表面的抑制素受体特异性结合的短肽CKGGRAKDC。该肽能够与药物、基因表达载体等直接连接，将药物与表达载体直接靶向WAT。因此，将药物与脂肪组织靶向肽相连，不仅可保持药物本身活性，还可减少或消除药物不良反应，起到治疗肥胖的作用。LIU 等［20］将11β-羟基类固醇脱氢酶1型选择性抑制剂BVT. 2733 与短肽CKGGRAKDC 相连，成功构建了CKGGRAKDC-BVT.2733（T-BVT）连接物；将T-BVT 注射到小鼠体内发现，T-BVT 可靶向皮下WAT，使小鼠体质量增加减少并且显著改善葡萄糖耐量。WON 等［21］将短肽CKGGRAKDC 与9-精氨酸（ATS-9R）相连后与shFABF4 结合，然后用ATS-9R/shFABF4治疗肥胖小鼠，结果发现肥胖小鼠代谢受损恢复、体质量减轻。TONG等［22］将血管内皮生长因子B（VEGF-B）与短肽KGGRAKD连接，构建了一种靶向皮下WAT的工程蛋白——tPep-VEGF-B；该工程蛋白可在WAT 中富集，与高脂喂养小鼠相比，经tPep-VEGF-B 治疗的小鼠体质量显著减轻，与肥胖相关的高脂血症得到改善，并且胰岛素抵抗减轻，葡萄糖耐量增加，肝脏脂质沉积减轻，脂质代谢显著改善。LEE 等［23］筛选出了一种环状九肽CGLHPAFQC（TDA1），TDA1 可有效穿过皮肤屏障并特异性到达内脏脂肪组织，而且对其他器官无靶向性。

近年研究发现，将减肥药物或褐变剂包被在纳米颗粒后再与靶向肽连接，能够显著增加靶向肽与脂肪组织的亲和力及其对脂肪组织的摄取率，使靶向肽的靶向特异性更高。HOSSEN 等［24］将纳米颗粒与靶向肽结合发现，该结合物能够精准靶向脂肪组织内皮细胞。THOVHOGI 等［25］采用靶向肽与金纳米颗粒结合的方法把肽功能化的金纳米颗粒静脉注射到肥胖大鼠体内，发现金纳米颗粒能够富集到WAT 脉管系统。XUE 等［26］将纳米材料、靶向肽和罗格列酮（Rosi）三者聚合并注射至肥胖小鼠体内，发现该聚合物能够靶向WAT，可显著降低小鼠体质量，降低其体内胆固醇、TG和胰岛素含量。近期HIRADATE 等［27］采用三者聚合物治疗肥胖小鼠发现，该三者聚合物能够抑制小鼠肥胖进展，促使脂肪细胞变小，而且无任何不良反应。

2.1.2 靶向BAT AZHDARINIA 等［28］通过体内噬菌体展示技术在小鼠中筛选了一个组合肽库，并表征了一种肽——CPATAERPC，该肽可选择性结合到BAT 的血管内皮。有研究表明，除了BAT 外，这种肽探针还可识别皮下WAT 中的米色脂肪组织脉管系统。虽然这种肽探针靶向性不佳，有明显的局限性，但它的发现至少表明该筛选方法具有一定可行性。

2.1.3 靶向ASCs ASCs 是近年从脂肪抽吸物中发现的一类成体干细胞，具有自我更新和多向分化潜能，而且还可分泌多种促血管生成因子和抗凋亡因子，在抗炎、抗氧化方面发挥重要作用。靶向ASCs 诱导其分化为米色脂肪细胞有可能成为肥胖治疗的新策略。ZU 等［29］制备了一种包载反式白藜芦醇的线性ASCs 靶向肽药物递送系统（L-Rnano）；进一步研究发现，L-Rnano 可在小鼠皮下WAT 的ASCs 中积聚，能够使小鼠体质量减轻，同时改善其葡萄糖稳态并缓解炎症。因此，以ASCs为靶向目标递送褐变剂有可能成为一种高效低毒对抗肥胖的变革性技术。

2.2 磁场诱导 MNPs 一般由铁、钴、镍等金属氧化物组成的磁性内核和包裹在磁性内核外的高分子聚合物组成。MNPs 不仅具有粒径小、比表面积大等纳米材料的一般特点，还具有特殊的磁学性能，可通过施加外部磁场将MNPs 包被的药物运输至特定细胞中，非常适合基因和药物的靶向输送。噻唑烷二酮类药物（TZDs）是目前唯一的胰岛素增敏剂。但临床应用发现，TZDs 能够显著增加患者心力衰竭、骨折、膀胱癌等风险［30］。而将TZDs 药物如罗格列酮（Rosi）靶向脂肪组织中，不仅能保持其治疗效果，还能减少或消除其不良反应。SAATCHI 等［31］先将磁体植入肥胖小鼠皮下脂肪，然后将负载Rosi 的由磁铁矿（Fe3O4）为核心组成的超顺磁性氧化铁纳米颗粒皮下注射，通过放射性标记的Rosi-MNPs 的生物分布分析显示，植入脂肪的磁体能够显著增强Rosi 在目标脂肪组织中的定位。Fe3O4磁性纳米颗具有良好的生物相容性，无毒、非免疫原性，能够通过与细胞膜相互作用和细胞吞噬吸收有效地保留在靶组织中。因此，通过构建磁场诱导脂肪组织靶向递送载体来治疗肥胖是一种可行的选择。

2.3 局部给药 MNs是一种新型的物理促透技术，由多个微米级的细小针尖以阵列的方式连接在基座上组成，针体一般高10～2 000 μm、宽10～50 μm。该技术能够透过表皮层直接渗透至真皮组织，且不会让人感觉到疼痛感［32］，因其具有高效、安全、方便、无痛等优势，被广泛用于经皮给药系统。MNs 贴于皮肤后几分钟内即可将药物输送至局部发挥作用。目前，MNs 局部给药也是靶向脂肪组织的一种有效方式。ZHANG 等［33］将含有负载脂肪褐变剂Rosi 纳米颗粒的MNs 贴片剂贴于肥胖小鼠皮肤表面，结果发现，Rosi被靶向递送至小鼠皮下脂肪细胞，从而显著降低小鼠体质量，增加全身能量消耗。最重要的是，MNs贴片剂将药物局部限制在皮下脂肪组织中，能够减少在其他器官中的不良反应。

肥胖是21 世纪全球性的公共卫生问题之一，能够显著增加罹患糖尿病、高血压、高脂血症及心脑血管疾病等一系列代谢性疾病的发生风险。靶向给药系统是指用载体、配体或抗体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地定位于靶细胞、靶组织、靶器官的给药系统。目前，靶向脂肪组织的方式主要有主动靶向、磁场诱导、局部给药。其中，主动靶向又包括靶向WAT、靶向BAT 及靶向ASCs，但由于脂肪组织的特异性标志物较少，未来需要挖掘更多的脂肪组织标志物，从而为构建靶向脂肪组织递送系统提供更多的线索。采用磁场诱导的MNPs 靶向脂肪组织须在动物体内植入磁场，临床参考价值不大。局部给药的MNs 贴片剂靶向脂肪组织递送药物是目前比较新颖的方法，且已有MNs 贴片剂在临床上应用，治疗肥胖的前景更为广阔。