谭艳红　孙婷

【摘要】  目的  探究奧希替尼用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移患者临床效果及相关因素分析。方法  选取医院2018年1月- 2022年5月收治的72例晚期NSCLC脑转移患者作为研究对象，所有患者均视病情予以常规化疗，并给予甲磺酸奥希替尼片口服治疗，2个月后观察临床疗效。根据临床疗效将患者分为有效组和无效组，分析治疗效果及其影响因素。结果  72例晚期NSCLC脑转移患者中完全缓解（CR）1例，部分缓解（PR）27例，稳定（SD）17例，进展（PD）27例，有效45例，疾病控制率为62.50%。有效组与无效组比较，患者的性别、年龄、身体质量指数（BMI）、饮酒、吸烟等指标差异无统计学意义（P>0.05）；有效组糖类抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）均低于无效组，Karnofsky功能状态评分（KPS）高于无效组，差异有统计学意义（P<0.05）。多因素Logistic回归分析结果显示，CA125、CEA、KPS评分是影响治疗效果的因素（P<0.05）。结论  全脑放疗联合奥希替尼治疗晚期NSCLC脑转移的疗效显著，CA125、CEA、KPS评分是影响治疗有效的独立危险因素。

【关键词】  非小细胞肺癌；奥希替尼；脑转移；糖类抗原125；癌胚抗原

中图分类号  R734.2    文献标识码  A    文章编号  1671-0223（2023）07--04

Therapeutic effect of oxitinib on patients with advanced NSCLC brain metastasis and the analysis of the factors affecting the therapeutic effect  Tan Yanhong， Sun Ting. Department of Pharmacy， Ninth People's Hospital of Suzhou ， Suzhou 215200， China

【Abstract】  Objective  To explore the clinical effect of oxitinib in patients with advanced non-small cell lung cancer （NSCLC） with brain metastasis and analyze the related factors. Methods  Seventy-two patients with advanced NSCLC brain metastasis admitted to the hospital from January 2018 to May 2022 were selected as the study subjects. All patients were treated with conventional chemotherapy according to their condition， and given oral treatment of osetinib mesylate. The clinical efficacy was observed after 2 months. The patients were divided into effective group and ineffective group according to the clinical effect， and the treatment effect and its influencing factors were analyzed. Results  Among the 72 patients with advanced NSCLC brain metastasis， there were 1 complete remission （CR）， 27 partial remission （PR）， 17 stable disease （SD）， 27 progressive disease（PD）， 45 effective， and the disease control rate was 62.50%. There was no statistically significant difference between the effective group and the ineffective group in terms of gender， age， body mass index （BMI）， alcohol consumption and smoking （P>0.05）. The carbohydrate antigen 125 （CA125） and carcinoembryonic antigen （CEA） in the effective group were lower than those in the ineffective group， and the Karnofsky performance status （KPS） was higher than that in the ineffective group， with a statistically significant difference （P<0.05）. Multivariate Logistic regression analysis showed that CA125， CEA and KPS scores were the factors affecting the treatment effect （P<0.05）. Conclusion  Whole brain radiotherapy combined with oxitinib is effective in the treatment of advanced NSCLC with brain metastasis. CA125 and and KPS  are independent risk factors affecting the effectiveness of treatment， which is worth learning from.

【Key words】   Non-small cell lung cancer; Oxitinib; Brain metastasis; Carbohydrate antigen 125; Carcinoembryonic antigen

非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的80%，小细胞肺癌只占20%，肺癌分为鳞状细胞癌、腺癌、小细胞癌和大细胞癌4种类型，也可分为小细胞癌和非小细胞癌，NSCLC常见类型包括鳞癌、腺癌和大细胞肺癌。20年前多以鳞癌为主，随着CT检查技术发展以及民众健康意识增强，体检人数日益增多，体检中发现腺癌的比例逐渐增高，严重威胁患者的生命安全[1]。NSCLC脑转移作为临床呼吸内科中常见的恶性重疾，致病机制复杂且病情进展急骤，对患者的生命造成严重威胁[2]。早期临床研究中针对NSCLC脑转移患者的治疗以全脑放疗、立体定向放疗、外科手术等方案为主，手术切除难度高或无法完成，且常规放化疗方案疗效不甚理想，继而导致患者生存期显著缩短[3]。但随着研究的不断进展，相关研究发现，部分NSCLC脑转移患者存在原发性耐药或获得性耐药情况[4]。奥希替尼等第3代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）可选择性抑制T790M突变，在NSCLC治疗中具有一定的临床疗效[5]。但目前鲜见NSCLC患者应用奥希替尼联合全脑放疗治疗的报道，其临床效果尚待证实。基于此，本研究选取以晚期NSCLC脑转移患者为研究对象，探讨奥希替尼的临床效果及影响疗效的因素，详情报告如下。

1  对象与方法

1.1  研究对象

选取医院2018年1月- 2022年5月收治的72例晚期NSCLC脑转移患者作为研究对象。纳入标准：均符合《肺癌脑转移中国治疗指南（2021年版）》中NSCLC脑转移的临床诊断指南[6]；Ⅲ～Ⅳ期；年龄>37岁；意识清醒。排除标准：意识不清晰者；合并其他恶性肿瘤者；全身感染或局部严重感染者；临床资料不全者。患者女35例，男37例；年龄37～79岁，平均60.14±8.23岁。研究经医院医学伦理委员会审批通过，患者家属均签署知情同意书。

1.2  资料收集及实验室检测

通过问卷或查阅病历档案，收集患者的性别、年龄、身体质量指数（BMI）、饮酒、吸烟史等资料。研究对象均于清晨采集空腹时的外周静脉血3～5ml，以3500r/min的转速离心10min，离心半径10cm，分离上清液，并冷冻保存，用于后续检测。采用西门子发光分析仪检测患者血清中癌胚抗原（CEA）、糖类抗原125（CA125）水平。评价患者Karnofsky功能状态评分（KPS），总分0～100分，若评分越高，则代表生存质量越高。

1.3  治疗方法

所有患者均视病情予以常规化疗方案，顺铂首次给药75mg/m2，21d为1个周期，间歇1周后进行第2周期治疗。所有患者给予甲磺酸奥希替尼片（商品名：泰瑞沙，瑞典AstraZeneca AB，批准证号：JX20160397，规格：80mg/片）口服给药，80mg/次，1次/d。患者均于治疗2个月后观察临床疗效。

1.4  临床疗效评估

患者均于治疗2个月后参照《实体瘤疗效评价标准（RECIST）指南1.1版》评估临床疗效[7]。进展（PD）为原病灶增大>20%或出现新生病灶；稳定（SD）為原病灶增大≤20%；部分缓解（PR）为原病灶缩小>30%；完全缓解（CR）为无新病灶且原病灶全部消失。疾病控制率=（CR＋PR＋SD）/总例数×100%。

1.5  数据分析方法

运用SPSS 25.0统计学软件分析数据，计量资料以“±s”表示，组间均数比较采用t检验；计数资料计算百分率，组间率比较采用χ2检验；多因素分析采用Logistic回归模型。以P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  临床疗效及其影响疗效的单因素分析

72例晚期NSCLC脑转移患者中CR 1例，PR 27例，SD 17例，PD 27例，有效45例，疾病控制率为62.50%。根据临床疗效将患者分为有效组45例和无效组27例。患者的性别、年龄、BMI、饮酒、吸烟比较，差异无统计学意义（P>0.05）；有效组CA125、CEA均低于无效组，KPS评分高于无效组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2  影响疗效因素的多因素分析

将CA125、CEA、KPS评分作为自变量，将患者是否治疗有效为因变量（是=1，否=0），纳入多因素Logistic回归模型，分析结果显示，CA125、CEA、KPS评分是影响疗效的因素（P<0.05）。见表2。

3  讨论

NSCLC是支气管源性癌症，受到环境、基因、疾病感染等多种因素的影响，其中NSCLC最为常见。近年来，随着环境的污染、生活方式的改变，NSCLC的发病率逐年增加，由于NSCLC早期无明显症状，多数患者确诊时已错过最佳治疗时间。因此，掌握影响NSCLC发生的因素，能够对NSCLC进行早期筛查，为治疗NSCLC争取宝贵时间[8]。奥希替尼作为选择性抑制T790M突变的第2代EGFR-TKIs，研究结果表明，奥希替尼可诱导T790M突变细胞凋亡，提高抗肿瘤效果[9]。

本研究发现，CA125、CEA、KPS评分是影响治疗有效的独立危险因素，提示CA125、CEA、KPS与治疗有效有关。奥希替尼是一种抗肿瘤血管生成的生物靶向制剂，可通过与内源性血管生长因子竞争性结合EGFR，从而发挥抗肿瘤新生血管作用[10-12]。还有研究指出，CEA属于非器官特异性肿瘤相关抗原是一种酸性糖蛋白，可通过血脑屏障释放入血，在NSCLC脑转移中阳性率50%以上，并与肿瘤转移和复发有关。奥希替尼联合治疗可有效提高晚期NSCLC脑转移患者生存质量和延长生存时间[13]。以晚期NSCLC脑转移患者全脑放疗联合奥希替尼治疗，可有效调节患者血清CA125、CEA、KPS水平。因此，全脑放疗联合奥希替尼可有效提高晚期NSCLC脑转移患者的临床疗效，降低肿瘤标志物水平。

综上所述，全脑放疗联合奥希替尼治疗晚期NSCLC脑转移的疗效显著，CA125、CEA、KPS评分是影响疗效的因素。

4  参考文献

[1] Nogami N，Barlesi F，Socinski MA，et al.IMpower150 final exploratory analyses for atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in key NSCLC patient subgroups with EGFR mutations or metastases in  the liver or brain[J].J Thorac Oncol，2022，17（2）：309-323.

[2] 孟庆红，邵国强，彭鸣亚，等.非小细胞肺癌不同区域淋巴结转移18F-FDG PET-CT显像诊断效能研究[J].中华肿瘤防治杂志，2020，27（19）：1561-1566.

[3] 宋治鹏，张宗德，刘洋.血浆miR-34b-3p和miR-302a-5p在非小细胞肺癌诊断中的临床应用[J].中国肺癌杂志，2019，22（4）：216-222.

[4] Naresh G，Malik PS，Khurana S，et al.Assessment of brain metastasis at diagnosis in non-small-cell lung cancer：A prospective observational study from north india[J].JCO Glob Oncol，2021，7：593-601.

[5] Suzuki K，Shiono S，Hasumi T，et al.Clinical significance of bifocal treatment for synchronous brain metastasis in T1-2 non-small-cell lung cancers： JNETS0301[J].Gen Thorac Cardiovasc Surg，2021，69（6）：967-975.

[6] 中國医师协会肿瘤医师分会，中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会.肺癌脑转移中国治疗指南（2021年版）[J].中华肿瘤杂志，2021，43（3）：269-281.

[7] 刘秋华，林榕波.实体瘤疗效评价标准（RECIST）指南1.1版[C]//第十二届全国临床肿瘤大会暨2009年CSCO学术年会，2009.

[8] Schwartz LH，Seymour L，Litiere S，et al.RECIST 1.1 - Standardisation and disease-specific adaptations： Perspectives from  the RECIST working group[J].Eur J Cancer，2016，62（3）：138-145.

[9] Kluetz PG，Chingos DT，Basch EM，et al.Patient-reported outcomes in cancer clinical trials： Measuring symptomatic adverse events with the national cancer institute's patient-reported outcomes version of the common terminology criteria for adverse events[J].Am Soc Clin Oncol Educ Book，2016，35（1）：67-73.

[10] Le X，Nilsson M，Goldman J，et al.Dual EGFR-VEGF pathway inhibition： A promising strategy for patients with EGFR-Mutant NSCLC[J].J Thorac Oncol，2021，16（2）：205-215.

[11] Manegold C，Dingemans AC，Gray JE，et al.The potential of combined immunotherapy and antiangiogenesis for the synergistic treatment of advanced NSCLC[J].J Thorac Oncol，2017，12（2）：194-207.

[12] Reck M，Mok T，Nishio M，et al.Atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in non-small-cell lung cancer （IMpower150）：Key subgroup analyses of patients with EGFR mutations or baseline liver metastases in a randomised，open-label phase 3 trial[J].Lancet Respir Med，2019，7（5）：387-401.

[13] Balata H，Fong KM，Hendriks LE，et al.Prevention and early detection for NSCLC： Advances in thoracic oncology 2018[J].J Thorac Oncol，2019，14（9）：1513-1527.

[2022-11-09收稿]