刘爱琳

遗传代谢病(inherited metabolic disorders,IMD)是由于维持机体正常代谢所必需的某种酶、运载蛋白、膜或受体等的编码基因发生突变,使其编码的产物功能发生改变,引起酶缺陷、细胞膜功能异常或受体缺陷,使糖、蛋白质、氨基酸、脂类、离子等生化代谢异常,包括底物蓄积、中间产物或旁路代谢产物生成增多,生理活性物质减少等,导致多脏器、多系统病变,而出现相应的病理和临床症状的一类疾病。多为单基因遗传病,涉及氨基酸、有机酸、脂肪酸、尿素循环、碳水化合物、类固醇、金属等多种物质代谢的异常［1,2］。

遗传代谢病肾脏损害包括两大类：一类为原发病本身累及肾脏,有相关肾脏表现；另一类为原发病本身不累及肾脏,但相关代谢产物在肾脏排泄或蓄积,引起继发肾脏损害和相关表现。见表1。遗传代谢病肾脏损害的临床表现多种多样且无特异性,部分以肾脏受累为首发或突出症状,诊断难度极大。本文综述了有肾脏损害的儿童常见遗传代谢病。

表1 有肾脏损害的儿童遗传代谢病

1 甲基丙二酸血症和钴胺素缺陷

甲基丙二酸血症是由于甲基丙二酰辅酶A 缺陷导致的一种常染色体隐性遗传的有机酸代谢障碍疾病。甲基丙二酸变位酶缺陷所致甲基丙二酸血症是引起新生儿期有机酸代谢障碍的最常见原因,该酶参与了线粒体代谢,在支链氨基酸(50%)、单链脂肪酸(30%)及部分肠道菌群作用下(20%)转化为琥珀酰辅酶A,其缺陷可分为完全缺陷、部分缺陷或辅酶腺苷钴胺素次级合成减少,后者是由钴胺素向腺苷钴胺素生物合成的酶缺陷所致,且采用维生素B12有效、预后稍好［3］。

钴胺素是许多代谢通路上的基本要素,在细胞内转化为2 个辅酶。腺苷钴胺素在线粒体中参与了胞浆中甲基丙二酸代谢和甲基钴胺素的代谢,并影响同型半胱氨酸的代谢。

甲基丙二酸血症和钴胺素缺陷通常在新生儿期或幼儿期发病,表现为嗜睡、呕吐、喂养困难、体重不增和短期代谢性酸中毒,维生素B12无效型患儿新生儿期发病和脱辅基酶蛋白完全抵抗者预后不佳,10 年内死亡率达50%以上,且通常具有较严重的神经系统、心脏及肾脏临床表现,新生儿期即出现严重高血氨,主要与丙酰辅酶A 或其他相关复合物对于代谢通路的间接抑制有关。

肾脏方面,甲基丙二酸血症可导致肾小管疾病和慢性肾衰竭,多数在儿童期即出现肾小管功能障碍,且常由于感染诱发代谢性功能失调而加重,导致大量肾性失盐和碳酸氢盐的丢失。血尿、蛋白尿也可见到。钴胺素缺陷主要表现为不典型溶血尿毒综合征。肾脏病理改变主要为血栓性微血管病。部分患儿慢性肾功能进行性损害。值得注意的是,甲基丙二酸血症应用血肌酐公式评价肾功能往往过高,因为绝大多数存在肌容量下降,部分由于低蛋白饮食是主要治疗方案,血清胱抑素C 的水平反映慢性肾功能并且程度可能更准确。目前很少有关于甲基丙二酸血症终末期肾病治疗的报道,血浆甲基丙二酸水平与肾功能下降程度平行,标准血液透析可以减少血浆中50%以上的甲基丙二酸,并可提高代谢及营养水平,但血浆中甲基丙二酸成倍增长,24 h 即可达到透析前水平。肾衰竭者需肝肾联合移植［4］。

2 糖原贮积症

糖原贮积症是遗传性糖原代谢和控制失调,分为1 型糖原贮积症和Fanconi-Bickel 综合征,前者肾脏主要是肾小管疾病和慢性肾脏病,后者主要是典型肾小管疾病。1 型糖原贮积症是常染色体隐性遗传病,以葡萄糖-6-磷酸酶复合物缺陷为特征。患儿在肝、肾、肠道微生物蓄积了大量糖原,表现为耐饥饿能力差、低血糖症、乳酸血症、高尿酸尿症、高脂血症、生长迟缓、肝肿大,远期并发症包括青春期延迟、肝腺瘤、肾脏疾病。多数患儿由于严重肝肿大引起腹部肿胀发病而诊断。其预期寿命与饮食管理有关,可达到更好的代谢控制。Fanconi-Bickel 综合征是一种罕见单糖转运障碍的常染色体隐性遗传病,生后1 年即可出现肝肿大、低血糖、严重的近端小管疾病性佝偻病,其程度与Fanconi 综合征相似。

1 型糖原贮积症肾脏早期特征为近端小管功能障碍,机制不清,可能为通过降低戊糖磷酸盐通路的稳定性,增加硫缩氨基脲盐酸盐和甘油二酯,从而激活蛋白激酶C 和肾素-血管紧张素-醛固酮系统。也可表现为血尿、蛋白尿、慢性肾衰竭,肾脏病理肾小管和肾小球异均有异常。超声检查可见继发于糖原累积的肾脏扩大。Fanconi-Bickel 综合征生后1 年即可出现严重的近端小管疾病性佝偻病,部分伴严重葡萄糖尿和半乳糖尿。微量白蛋白尿、肾小球滤过率下降在成人中也被报道［5,6］。

3 线粒体障碍

线粒体障碍是由于细胞器中呼吸酶链缺陷引起的。呼吸链参与了氧化磷酸化过程。呼吸酶链复合物部分有线粒体编码,部分由细胞核DNA 编码。线粒体疾病分型依赖临床、生物化学和核型。临床特征差异很大,且常随时间而变化,但几乎所有患儿均存在神经系统症状。首先,症状最早在生后1 个月即可出现,80%以上2 岁前发病,临床表现为肌病、脑病、癫痫、眼肌瘫痪、视网膜病、心脏疾病、内分泌疾病和肝病。骨骼肌极易受累,因为体细胞突变在成肌细胞发生更加频繁。常常主诉为运动耐力差、精神下降、慢性乏力综合征或风湿性纤维肌痛。很多患儿进展至多脏器功能衰竭,症状随受累脏器的时间和严重程度加重。如感觉神经障碍、心血管疾病可以是亚临床的,需要系统检查才能发现。而皮肤和毛发损害也有报导。血清乳酸检测常可作为线粒体障碍的首要检查,但部分患儿也可能是正常的。

线粒体疾病肾脏最常见表现为肾小管功能障碍,程度差异很大,但常见的是Fanconi 综合征,儿童期即起病、预后较差,多数患儿有小分子蛋白尿。以肾小球病变为主的报道相对很少但也可表现为激素耐药性肾病综合征,肾脏病理多为局灶节段性肾小球硬化症,病因多为辅酶Q10 生物合成缺乏,目前报道的基因包括COQ2、COQ6、COQ9、PDSS2、ADCK4,口服辅酶Q10 治疗可能部分有效［7,8］。

4 尿酸、嘌呤代谢和转运异常

尿石症是最常见的嘌呤代谢障碍肾脏表现,儿童可伴有或不伴有典型结石症状(疼痛、血尿、感染),泌尿系结石或结晶肾病引起的无尿或少尿性急性肾衰竭较为罕见,偶见于新生儿期。血生化检查多有高尿酸尿症和血症,但也可以为低尿酸血症。其他肾脏表现为肾小管功能障碍、慢性肾功能异常。儿童发生肾钙化、新生儿期急性肾衰竭,或结晶肾病需要检查尿酸代谢［9］。

5 Fabry 病

Fabry 病是X 连锁鞘糖脂紊乱遗传病,主要是GLA 基因突变导致其编码的α-乳糖酶A 缺陷,筛查诊断主要依靠检查血浆或粒细胞α-乳糖酶A 活性,女性杂合突变携带者酶活性正常。男性主要是儿童期出现末梢神经纤维损坏引起的手足阵发性疼痛,典型病例主诉为急性发作的边缘向四肢放射的烧灼样疼痛,慢性发作的烧灼痛和刺痛感。其他早期症状包括消化道症状(恶心、呕吐、腹痛),无汗或出汗减少(无汗症或少汗症),典型皮肤粗糙被称为毛周角化瘤。裂隙灯下可发现晶体混浊。男性主要表现为神经性疼痛(62%)、皮肤特征(31%)、胃肠道症状(19%)、肾脏表现(17%)和眼科表现(11%)。女性杂合携带者曾一直被认为是无临床症状的,但是也可出现多脏器受累,降低生活质量,且女性发病较晚,很难在儿童期明确诊断。

明显的肾脏损害在儿童中较为罕见,但即使没有蛋白尿,儿童患儿仍有肾脏病理改变。儿童Fabry 肾脏病的认识尚不充分,微量白蛋白尿和蛋白尿通常在生后的二三十年才出现。慢性肾衰竭在儿童期较为少见,报道最早的为青春期。终末期肾病的典型发病年龄为40 岁左右,是未规范治疗定位Fabry 肾病患者的首位死亡原因。肾脏组织学检查的特征性改变是肾小管上皮、足细胞和内皮细胞的洋葱皮样改变［10］。诊断主要依靠检查血浆或粒细胞α-乳糖酶A 活性。女性杂合突变携带者酶活性正常。

6 赖氨酸尿蛋白耐受不良

赖氨酸尿蛋白耐受不良是常染色体隐性遗传病,主要由于SLC7A7 基因突变引起。肾脏方面多数病例有轻度蛋白尿伴或不伴镜下血尿,部分可进展至终末期肾病,也有Fanconi 综合征的个例报道。肾脏病理表现为膜性肾小球肾炎或增殖性肾小球肾炎,可伴有免疫复合物沉积,提示肾小球病可能与免疫失衡有关,因此可试用免疫抑制剂治疗,但疗效不确定［11］。

7 脂蛋白肾病

脂蛋白肾病以肾小球内脂蛋白血栓症和高脂蛋白E 血症(apolipoprotein E)为主要特点。通常在成人中发病,但也有早期儿童症状的描述。肾脏症状可以为蛋白尿、肾病综合征,部分病例会发展至终末期肾病。肾移植后可再次出现肾小球损害表现。肾小球脂肪变性在一些家族性高胆固醇血症病例中也有报道,常在成人期出现肾脏症状［12］。

8 其他

家族性淀粉样变肾脏受累症状为蛋白尿甚至终末期肾病,很少在儿童期出现［13］。α1抗胰蛋白酶缺乏症引起的慢性肝病可能与儿童肾小球肾炎有关,临床表现包括血尿、蛋白尿、高血压和肾衰竭,肾脏病理提示弥漫或局灶膜增生性肾小球肾炎［14］。Alagille 综合征多存在肾脏发育异常,包括肾小球发育不良、膀胱输尿管返流、囊性病变和梗阻等,终末期肾病主要见于成年人［15］。遗传性卵磷脂胆固醇脂肪酰转移酶缺乏症肾脏表现主要为蛋白尿,部分可为肾病水平,大约在40～50 岁左右进展至终末期肾病,肾脏病理肾小球损害包括内皮和系膜区泡沫细胞聚集,脂肪在系膜基质和基底膜内皮下沉积［16］。

总之,儿童多种遗传代谢病可有肾脏损害,一类为原发病本身累及肾脏,有相关肾脏表现；另一类为原发病本身不累及肾脏,但相关代谢产物在肾脏排泄或蓄积,引起继发肾脏损害和相关表现。儿童遗传代谢病肾脏损害临床表现多种多样且无特异性,部分以肾脏受累为首发或突出症状,虽然诊断难度极大,但早期诊断、早期干预,可防止或减轻肾脏损害程度和几率,改善肾脏预后。