王灰飞，周勤梅，王 丹，余永游

(重庆市铜梁区人民医院药剂科，重庆 400010)

艰难梭菌为人类肠道中的正常菌群之一，是一种厌氧革兰阳性芽孢杆菌，当患者肠道菌群失调时，艰难梭菌大量繁殖，释放毒素，从而引起肠道艰难梭菌感染(CDI)。CDI的临床表现多样，可为无任何临床症状的艰难梭菌携带者，或为轻中度腹泻样临床表现，也可为引起危及生命的中毒性巨结肠、肠穿孔等。对于长期抗菌药物暴露史、长期使用质子泵抑制剂、抗组胺类药物及免疫力低下的患者，其CDI的发生风险较高，特别对于胃肠手术后合并使用广谱抗菌药物的患者发生风险最高[1]。而艰难梭菌为专性厌氧菌，其送检过程及培养条件要求严格，故临床诊断较为困难，且其一些临床表现如发热、腹痛等症状，易于与其他腹泻性肠炎所混淆，亦被临床医生忽视，从而导致病情加重，延长患者住院时间，加重患者身体及经济负担。因此，对于腹泻控制不佳，采取常规治疗后，临床症状无明显改善的CDI高风险患者，应警惕CDI。本文通过对临床药师参与本院1例直肠恶性肿瘤切除术后出现腹泻及反复发热患者的诊断、治疗过程进行分析，以提高临床工作者对CDI的认识，为该类特征患者的诊治提供参考思路。

1 临床资料

1.1病例介绍 患者，女，57岁，因1周前于外院就诊，行肠镜检查提示：直肠肿瘤(绒毛状-管状腺瘤伴高级别上皮瘤变)，为求进一步治疗于2022年3月4日到本院就诊。患者入院后完善辅助检查，予以禁饮禁食，于入院第2天行“腹腔镜下直肠癌根治术”，围手术期予以头孢曲松预防感染，并于术后第1天开启肠外营养支持治疗7 d。术后第5天患者出现发热，实验室检查示炎症指标偏高，余无特殊，医生评估患者腹腔感染可能性大，先后经验性予以头孢唑肟钠抗感染治疗3 d、亚胺培南西司他丁抗感染治疗8 d，期间患者仍持续发热，白蛋白偏低，腹部切口恢复良好，无腹痛、咳嗽、咳痰等不适，腹部彩色多普勒超声无特殊。但患者仍发热且出现水样便腹泻3 d，口服蒙脱石散止泻治疗3 d，腹泻无好转。请求药剂科会诊。

体格检查：体温 38.5 ℃，脉搏 80次/分，呼吸频率20次/分，血压120/79 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，身高156 cm，体重68 kg，体重指数27.91 kg/m2。腹壁柔软，全腹无压痛、反跳痛，无腹部肿块。腹部伤口处敷料清洁干燥，未见明显渗血渗液、感染、脂肪液化等。

辅助检查：粪便检查示，脓细胞+/HPC高倍视野，大便隐血阳性；血常规示，C反应蛋白46.11 mg/L；降钙素原0.118 0 ng/mL；干生化：总蛋白55.3 g/L，白蛋白 28.7 g/L，前白蛋白 142 mg/L；肝肾功能、CT检查、血培养、真菌、1,3-B-D葡聚糖试验+半乳甘露聚糖两项检查、静脉导管培养未见明显异常。诊断：直肠癌根治术后，发热待查：感染性腹泻？。

1.2诊治过程 临床药师会诊建议：查看病史，床旁查看患者，患者腹部切口恢复良好，无红肿、流脓，无咳嗽、咳痰、腹痛等其他不适，实验室检查示炎症指标无明显异常，患者持续发热，现伴腹泻，常规止泻治疗无好转，需排除肠道感染性腹泻的可能，患者已先后使用头孢唑肟、亚胺培南西司他丁抗感染治疗，故一般常见细菌性腹泻，如大肠埃希菌、沙门菌属等可暂排除，考虑患者胃肠道术后住院期间一直存在白蛋白偏低、营养不良，且住院期间一直使用抗菌药物、质子泵抑制剂，艰难梭菌感染性腹泻的风险较大，故综合考虑，建议：1.停用亚胺培南西司他丁、奥美拉唑，并加强营养补充；2.大便送艰难梭菌培养，并可经验性地给予甲硝唑500 mg，口服，每隔8 h 1次抗艰难梭菌治疗；3.加用地衣芽孢杆菌活菌胶囊0.5 g，口服，每天3次，调理肠道菌群。

医师采纳临床药师会诊建议，给予口服甲硝唑3 d后，患者体温恢复正常，腹泻好转。大便培养示，艰难梭菌谷氨酸脱氢酶抗原阳性，继续当前治疗方案。2 d后，患者因个人原因要求出院，结合其腹部切口恢复良好，近2天未有发热，病情稳定，予以出院，并再次请临床药师进行会诊，制定出院后治疗方案。临床药师建议可继续口服5 d甲硝唑500 mg，每隔8 h 1次，医师予以采纳。同时临床药师对患者及家属开展艰难梭菌防控知识的宣教，嘱患者做好自我隔离措施及注意个人卫生管理。患者出院5 d后，临床药师电话随访患者，患者诉出院后遵医嘱服药，现腹泻症状消失，无其他异常情况发生。患者住院期间主要治疗药物见表1。

表1 患者住院期间主要治疗药物

2 讨 论

2.1患者住院期间使用抗菌药物与患CDI的相关性 研究表明，抗菌药物在CDI的发展中起着重要作用，其通过破坏肠道中的正常微生物群而有利于艰难梭菌的增殖和定植，尤其是对所给抗菌药物耐药的菌株[2]。尽管一些CDI病例与既往抗菌药物暴露无关，但抗菌药物仍然是发生CDI的主要风险因素，通常发生在感染前2～3个月[3]。每种抗菌药物都与CDI的发生有关，但有些抗菌药物比其他抗菌药物具有更高的风险，如克林霉素，二、三代头孢菌素，氟喹诺酮类[4-5]，碳青霉烯类[6]。患者在诊断为CDI之前的治疗过程中，治疗性应用了2种抗菌药物，见表1，总疗程为10 d，所用抗菌药物头孢唑肟为三代头孢菌素，亚胺培南西司他丁钠为碳青霉烯类，均为引起CDI高风险的抗菌药物，故患者有发生抗菌药物相关性CDI的高风险。

2.2患者住院期间使用质子泵抑制剂与患CDI的相关性 Dr Dial及其同事研究了服用抗酸分泌剂患者发生CDI的风险，该团队通过对1994-2004年英国全科医学研究数据库(GPRD)中的艰难梭菌病例进行对照研究，研究表明当前使用质子泵抑制剂的艰难梭菌相关疾病校正率比为2.9[95%置信区间(95%CI)2.4～3.4]，使用H2受体拮抗剂的校正率比为2.0(95%CI1.6～2.7)，使用非甾体抗炎药的校正率比为1.3(95%CI1.2～1.5)。从而得出使用抑酸治疗，尤其是质子泵抑制剂，与CDI风险的增加相关，其机制考虑可能与胃酸抑制程度有关[7]。艰难梭菌的主要传播方式是通过耐酸孢子，如果艰难梭菌向营养期的转化是孢子在胃中进行，则胃pH水平升高可能促进其存活。患者在整个治疗过程中，使用质子泵抑制剂——奥美拉唑用于预防应激性溃疡14 d，疗程较长，因此有发生质子泵抑制剂相关性CDI的高风险。

2.3其他可能导致患者患CDI的危险因素 根据《中国成人艰难梭菌感染诊断和治疗专家共识2017》[1]，对于长期使用广谱抗菌药物、质子泵抑制剂、抗组胺剂、免疫力低下、需行胃肠手术、营养不良的患者，容易发生CDI，尤以胃肠手术后合并使用广谱抗菌药物的患者发生风险最高[1]。患者在整个治疗过程中，入院第2天行腹腔镜下直肠癌根治术，术后肠外营养支持治疗7 d，患者病程中白蛋白持续偏低。故患者营养不良、行胃肠手术及使用抗菌药物、质子泵抑制剂药物均增加了CDI的风险。

综上所述，患者有发生CDI的高风险，当患者实验室检查示相关感染指标无明显异常，排除其他感染源，已长期使用广谱抗菌药物后仍出现发热、腹泻时需考虑CDI。因此在患者出现腹泻合并原因不明的发热，并伴CDI高风险时，需及时进行CDI相关实验室检查，并可经验性予以药物治疗，避免产生严重的不良后果。

2.4对于肠道CDI的治疗药物——万古霉素与甲硝唑的选择 根据《中国成人艰难梭菌感染诊断和治疗专家共识2017》[1](以下简称共识)，对于CDI的治疗原则是尽可能停止正在使用的抗菌药物，其次，口服有效治疗药物，并根据患者感染的严重程度给予不同的治疗方案。该例患者有腹泻、发热肠炎性症状，但无严重感染的表现，即白细胞高于15×109L-1、内镜发现伪膜、血肌酐较基线升高大于50%，故初始预判为轻-中度CDI。根据共识推荐，可给予甲硝唑500 mg，口服，每隔8 h 1次，疗程为10～14 d。但在美国传染病学会发布的《成人和儿童艰难梭菌临床实践指南2017》(以下简称指南)中指出，对于CDI的初始治疗，口服万古霉素优于甲硝唑[8]，其结论源于通过筛选2000年之前对万古霉素与甲硝唑用于CDI治疗病例的随机、对照试验研究，该研究表明，万古霉素相较于甲硝唑，在用于治疗CDI时，其临床治愈率[9]及应答率均优于甲硝唑，而在治疗结束后21～30 d时CDI复发率低于甲硝唑[10]。且万古霉素口服不吸收，无肾毒性，安全性较好，甲硝唑口服胃肠道反应较为明显，并且由于神经毒性的病例报告，限制了其在临床的使用。指南中关于CDI的治疗疗程，几乎所有的随机试验都显示，10 d的治疗疗程足以消除大多数患者的临床症状。因此指南推荐对于轻-中度CDI，首选万古霉素125 mg，口服，每隔6 h 1次，连续10 d，在万古霉素不可用的情况下，可选择甲硝唑500 mg，口服，每隔8 h 1次，连续10 d。在另一项关于万古霉素与甲硝唑在CDI治疗中疗效差异的meta分析中，得出甲硝唑对于CDI的总体治愈率在数值上低于万古霉素组，但对于轻度CDI患者，未发现万古霉素与甲硝唑在疗效上存在明显差异[11]。

综合以上研究，并考虑甲硝唑经济性优于万古霉素，其使用及保存亦更为方便，结合患者初始考虑为轻-中度CDI，临床药师建议停用亚胺培南西司他丁及奥美拉唑，给予甲硝唑500 mg，口服，每隔8 h 1次抗感染治疗，可连续治疗10 d，医师采纳。

2.5益生菌在肠道CDI治疗中的必要性 艰难梭菌感染性腹泻亦是肠道菌群失调的表现，因此在使用抗菌药物杀灭产艰难梭菌毒素的同时，需恢复肠道正常菌群[12]。HEMPEL等[13]2012年的meta分析，共有82项随机双盲对照试验纳入研究，分析了益生菌[乳杆菌、双歧杆菌、酵母菌、链球菌、肠球菌和(或)芽孢杆菌]在预防或治疗抗菌药物相关性腹泻(ADD)中的应用。研究表明，益生菌与ADD的减少有关，并且益生菌对艰难梭菌有拮抗作用，拮抗机制主要包括营养竞争(氨基酸的消耗等)、代谢产物拮抗、减少毒素产量等。因此，对肠道正常菌群有调节和平衡作用的微生态制剂可以被用在艰难梭菌相关性腹泻的预防和治疗方面。临床药师建议可加用益生菌调理患者肠道菌群，改善腹泻的症状。医师采纳，加用地衣芽孢杆菌活菌胶囊0.5 g，口服，每天3次，参考其药品说明书，用法用量合理。

近年来，CDI在临床的发生率越来越高，但由于其临床症状无明显特异性，往往易与其他疾病混淆，且其送检、培养条件要求严格，临床诊断有一定的难度，因此易被临床医师忽视，从而延长患者的住院时间。临床药师需严格掌握CDI的流行病学、危险因素、治疗过程，结合患者的自身情况(年龄、基础疾病、营养状况等)和用药情况进行分析，协助医师及时制定或调整合理的用药方案，以缩短患者治疗病程及住院时间。