宗世华 孙永华 尉世同

烟台市烟台山医院风湿免疫科，烟台 264000

系统性红斑狼疮是一种可累及全身多系统、多器官（皮肤、肾脏、心脏、关节）的自身免疫功能紊乱性疾病，其使得机体产生大量致病性抗体，累及脏器组织后危害生命安全［1］。临床上常规多给予免疫调节药物治疗，抑制疾病向脏器组织进展。其中糖皮质激素及免疫抑制剂是疾病常用药物，然而大量使用其不良反应显著，且治疗效果不太理想，无法满足个体需求。如何保证治疗效果的同时减少糖皮质激素的用量是疾病治疗的关键。他克莫司作为一种新型的大环内酯类免疫抑制剂，具有强效低毒的优势，可抑制T 细胞活化，并抑制T 细胞依赖性B 细胞增生，抑制炎性细胞因子的表达，免疫复合物含量越来越高，疾病得到抑制，对患者病情有利［2］。临床不少研究显示，中西医结合治疗有着显著优势，可起到增效减毒的效果。杨夏和李焕平［3］的研究发现在常规治疗基础上加以白芍总苷胶囊治疗，可明显改善患者中医症状及免疫功能，降低疾病活动度，提高治疗效果。白芍总苷胶囊主要成分为白芍总苷，从芍药中提取，可起到多重、双向免疫调节的作用，治疗效果显著，可减少糖皮质激素的用量［4］。鉴于此，为探究白芍总苷胶囊联合他克莫司胶囊效果，现选取78 例系统性红斑狼疮患者为研究对象，报道如下。

资料与方法

1.一般资料

本研究为随机对照试验。从2018 年10 月至2020 年10 月在烟台市烟台山医院接受治疗的18 岁以上系统性红斑狼疮患者中，选取78 例符合要求的患者作为研究主体。（1）纳入标准：①符合中华医学会风湿病学分会制定的《系统性红斑狼疮诊断及治疗指南》［5］相关诊断标准；②系统性红斑狼疮疾病活动度指数（SLEDAI）评分5～14 分；③首次发病或首次接受治疗者；④知晓本次研究的基础上，签署知情同意书。（2）排除标准：①伴有其他自身免疫性疾病；②伴有重症狼疮性肾炎、狼疮脑病等者；③局部真菌或细菌感染。随机抽签数字表法分为两组，各39 例。观察组男10例，女29例，年龄22～72（34.53±4.89）岁，病程0.5～9.0（3.53±1.92）年；对照组男12例，女27例，年龄23～79（35.02±4.42）岁，病程0.5～8.0（3.98±1.23）年。两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），均衡性良好。

本研究经烟台市烟台山医院医学伦理委员会审批通过（2022071）。

2.治疗方法

两组患者根据其年龄、体质量及病情采用糖皮质激素治疗，选择泼尼松片（广东华南药业集团有限公司，国药准字H44020682，规格：5 mg/片），口服药物，剂量为1.0 mg/kg，每日1次，待其病情控制后每1～2周减少10%剂量，直至剂量维持在0.5 mg/（kg·d）。（1）对照组口服他克莫司胶囊（浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20084386，规格：0.5 mg/粒）治疗，起始剂量为0.05 mg/（kg·d），每日2次。（2）观察组除采用对照组药物外，口服白芍总苷胶囊（宁波立华制药有限公司，国药准字H20055058，规格：0.3 g/粒）治疗，每次0.6 g，每日2次。两组患者均连续治疗6个月。

3.观察指标

（1）治疗效果根据患者的症状、自身抗体指标、疾病活动度及血常规检查结果加以判断。其中临床缓解指患者治疗后主要症状消失，自身抗体指标恢复正常，疾病活动基本正常，血常规检查结果恢复正常；显效指治疗后患者主要症状趋于正常，自身抗体指标显著改善，疾病活动度显著下降，血常规检测结果趋向正常；有效指患者治疗后主要症状有所改善，自身抗体指标也有所改善，疾病活动度有所下降，血常规指标白细胞计数下降，血小板计数及血红蛋白水平提升；无效：未达上述标准。治疗有效率为前3 项之和。（2）疾病活动度：治疗前及疗程结束后，采用SLEDAI评分系统评估疾病活动度，共计15 条目，分为4 个等级，其中0～4 分表示基本无活动，5～9 分表示轻度活动，10～14 分表示中度活动，15 分及以上为重度活动。统计患者治疗前后糖皮质激素每日平均用量。（3）免疫指标：治疗前及疗程结束后空腹抽取患者肘静脉血5 ml，3 000 r/min（离心半径为10 cm）离心处理10 min，取上层血清，置于-20 ℃环境下保存，采用全自动生化分析仪，免疫比浊法检测患者血清免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）及补体（C3、C4）水平，试剂盒由上海科华生物工程股份有限公司提供，严格按照说明书步骤进行操作。（4）血清β2-微球蛋白（β2-MG）、颗粒蛋白前体（PGRN）、生长停滞基因6（Gas6）水平：分别于治疗前及疗程结束后取患者清晨空腹静脉血2 ml，均采用酶联免疫吸附法检测患者以上指标，采用北京中山金桥生物技术有限公司提供的试剂盒，并严格按照其说明书步骤操作。（5）详细记录患者治疗期间出现的恶心呕吐、腹泻及发热等并发症，随访1 年观察复发率。

4.统计学方法

采用SPSS 26.0 统计学软件进行数据分析，计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用独立样本t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1.两组患者治疗效果比较

观察组患者的治疗有效率高于对照组，两组比较差异有统计学意义（χ2=6.303，P=0.012），见表1。

表1 两组系统性红斑狼疮患者治疗效果比较[例（%）]

2.两组患者SLEDAI评分及糖皮质激素使用量比较

治疗前两组患者的SLEDAI 评分及糖皮质激素使用量均基本一致（均P＞0.05）；治疗后观察组患者的SLEDAI评分及糖皮质激素使用量均低于对照组（均P＜0.001）。见表2。

表2 两组系统性红斑狼疮患者治疗前后SLEDAI评分及糖皮质激素使用量比较（）

注：常规治疗时，对照组给予他克莫司胶囊治疗，观察组联合白芍总苷胶囊治疗；SLEDAI为系统性红斑狼疮疾病活动度指数

3.两组患者免疫指标水平检测结果比较

治疗后两组患者IgA、IgG、IgM 水平均低于治疗前，C3、C4 水平均高于治疗前，观察组各项指标均优于对照组（均P＜0.05），见表3。

表3 两组系统性红斑狼疮患者治疗前后免疫指标水平比较（g/L，）

表3 两组系统性红斑狼疮患者治疗前后免疫指标水平比较（g/L，）

注：常规治疗时，对照组给予他克莫司胶囊治疗，观察组联合白芍总苷胶囊治疗；Ig为免疫球蛋白

4.两组患者血清β2-MG、PGRN、Gas6水平比较

治疗后两组患者血清β2-MG、PGRN 水平均显著低于治疗前，Gas6 水平显著高于治疗前；观察组血清β2-MG、PGRN 水平均低于对照组，Gas6 水平高于对照组，两组比较差异均有统计学意义（均P＜0.001）。见表4。

表4 两组系统性红斑狼疮患者治疗前后血清β2-MG、PGRN、Gas6水平比较（）

表4 两组系统性红斑狼疮患者治疗前后血清β2-MG、PGRN、Gas6水平比较（）

注：常规治疗时，对照组给予他克莫司胶囊治疗，观察组联合白芍总苷胶囊治疗；β2-MG 为β2-微球蛋白，PGRN 为颗粒蛋白前体，Gas6为生长停滞基因6

5.两组患者不良反应发生率及复发率比较

观察组患者的不良反应率低于对照组，但组间比较差异无统计学意义（χ2=0.157，P=0.692）；观察组复发率低于对照组，两组比较差异有统计学意义（χ2=6.303，P=0.012）。见表5。

表5 两组系统性红斑狼疮患者不良反应发生情况及复发情况比较[例（%）]

讨论

系统性红斑狼疮是临床常见的皮肤损害疾病，好发于女性患者，其中女性患者是男性的10倍［6］，而育龄女性是疾病的高发人群。该种疾病的发病机制临床尚不明确，临床认为与环境、遗传、内分泌及感染等多种因素有关，而体液免疫失调，使得补体系统功能异常，导致血清中大量自身抗体产生，形成免疫复合物在机体多系统及多器官沉积是疾病发生的重要机制［7-8］。目前临床尚无根治的方法，以缓解患者症状、调节其免疫功能为主，以减轻对组织器官的损害。药物治疗是疾病主要治疗方式，以糖皮质激素和免疫抑制剂为主，在缓解患者症状方面效果显著，但长期服药难以避免会出现耐药性及不良反应，使患者病情反复［9］，有研究显示，糖皮质激素会降低机体抵抗力，增加感染风险［10-12］，给疾病治疗带来难题。随着医学技术的不断进步及研究的不断深入，疾病的治疗获得显著进展。

他克莫司作为一种钙调蛋白磷酸酶抑制剂，可与T 淋巴细胞内的蛋白相结合，形成复合物，抑制钙离子内流，进而抑制炎性介质的表达［13］。白芍总苷胶囊具有镇痛、抗炎及抑制自身免疫的效果，其在系统性红斑狼疮中的使用受到临床重视［14］。何浩等［15］的研究中发现，观察组治疗有效率高于对照组（93.75%比79.17%），且治疗后SLEDAI 评分及糖皮质激素用量的差值均大于对照组。本次研究结果显示，观察组与对照组治疗有效率分别为94.87%及74.36%，且治疗后观察组SLEDAI评分低于对照组，糖皮质激素使用量少于对照组，与以上学者研究结果相印证，证实了白芍总苷胶囊联合他克莫司胶囊治疗能降低机体炎性反应，抑制免疫应答，减轻对器官组织造成的损伤，还能减少糖皮质激素用量，使得患者的临床症状及疾病活动度得以改善。

系统性红斑狼疮患者的血清Ig及补体含量存在显著变化，前者显著升高，后者显著下降［16］。白芍总苷可从多个环节对细胞免疫及体液免疫产生影响，对患者自身免疫细胞功能起到调节作用，常用于银屑病、特发性关节炎等疾病的治疗中，可减少炎性因子释放，缓解机体变态反应［17］。他克莫司进一步增强免疫抗体功能，增强药物对疾病的抑制作用［18］。李智等［19］的研究中，采用白芍总苷胶囊联合他克莫司胶囊治疗，结果显示，研究组患者治疗后IgA、IgG、IgM 水平均低于对照组，且C3、C4 水平均高于对照组。本次研究结果也显示，观察组治疗后IgA、IgG、IgM 水平均更低，C3、C4 水平均更高，与以上学者研究结果一致。可见白芍总苷胶囊联合他克莫司胶囊治疗可减少血液循环中的B 淋巴及T淋巴细胞，使得血清Igµ及复合物水平得以降低。

β2-MG 存在于有核细胞细胞膜上的Ⅰ类人白细胞抗原的轻链亚基，由淋巴细胞、血小板等产生，机体出现免疫功能异常时，其水平显著升高；PGRN 是一种由颗粒蛋白基因编码的可溶性蛋白，可被巨噬细胞释放的蛋白酶水解，在免疫细胞及神经细胞的上皮细胞中异常表达，可起到调节免疫的效果［20］；Gas6作为血清抗凝蛋白的一种，可对免疫进行负性调节，在呼吸系统、中枢神经系统广泛表达，其与系统性红斑狼疮发生与发展存在密切关联，直接调节人体的免疫因子水平，进而促进疾病发展；β2-MG、PGRN 等指标也与系统性红斑狼疮发生与发展存在密切关联，其水平通过相关信号通路得以升高，促进疾病发生发展［21］。因此可通过检测机体以上指标的高低，了解系统性红斑狼疮进展及治疗结局。本次研究结果显示，治疗后观察组血清β2-MG、PGRN 水平均比对照组更低，Gas6 水平更高，可见白芍总苷胶囊联合他克莫司胶囊治疗使得血清β2-MG、PGRN 水平均下降，Gas6水平提升，抑制疾病的发展。而白芍总苷胶囊联合他克莫司胶囊治疗，可降低复发率，且不会增加不良反应。本次研究结果显示，观察组与对照组的总不良反应发生率分别为7.69%、10.26%，且两组复发率分别为5.13%、25.64%，证实了白芍总苷胶囊联合他克莫司胶囊治疗的效果。

综上所述，系统性红斑狼疮患者采用白芍总苷胶囊联合他克莫司胶囊治疗能改善其免疫功能，减少糖皮质激素用量，降低血清β2-MG、PGRN水平，提升Gas6水平，使得疾病活动度得以下降，复发率得以下降，且不良反应未见增加，证实了以上药物联合使用的有效性及安全性，具有显著的临床推广价值。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突