张小雪 郭庆枝 孙聪聪 周超 高学锋 张英姿

1滨州医学院附属医院妇产科，滨州 256603；2惠民县人民医院急诊科，滨州 251712

多原发恶性肿瘤（multiple primary malignant neoplasms，MPMN）指同一患者的单个或多个器官、组织同时或先后发生2种或2种以上的原发恶性肿瘤，全身各处均可发生。医学界对于其发生发展及治疗方式等尚无统一性认识，现笔者对滨州医学院附属医院收治的2 例女性生殖系统同时性MPMN进行报道。

病例简介

病例1，患者52岁，因“绝经2+年，阴道出血1+年”于2021 年9 月3 日入院。患者2+年前绝经，1+年前出现间断性白带带血丝及性生活出血，伴阴道流液及腰骶部疼痛；2+月前阴道流血淋漓不尽，色暗红，2 d 前于外院行彩超检查示右附件区囊实性包块。肿瘤标志物：糖类抗原-125（CA125）47.25 U/ml，CA199 676.982 5 U/ml，癌胚抗原（CEA）50.35 µg/L。为求明确诊治来滨州医学院附属医院住院治疗。既往史及家族史无特殊；月经婚育史：18岁月经初潮，5～7 d/28～32 d，50岁自然绝经，G1P1，系26年前自然分娩。

入院查体：体温36.3 ℃，脉搏86 次/min，呼吸频率21 次/min，血压108/75 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），一般情况良好，发育正常，营养良好，正常体型，无病容，神志清，精神可。妇科查体：外阴发育正常，已婚已产式；阴道畅，壁光滑，内见鲜红色血迹；宫颈正常大小，表面光滑，无举痛及摇摆痛，触血（-）；子宫前位，如孕2 个月大，活动可，压痛，右附件区可触及一约9 cm 包块，质硬，边界清，活动度差，压痛，左附件区增厚压痛。彩超：1.右附件区囊实占位性病变，2.宫腔内杂乱回声，3.左卵巢囊肿。盆腔MR：1.右侧附件区占位性病变，考虑恶性，2.宫腔内占位性病变，考虑子宫内膜癌，3.左侧附件区生理性囊肿，4.子宫肌瘤，5.盆腔内及双侧腹股沟区稍大淋巴结。诊刮病理：宫腔、宫颈管子宫内膜样癌。术前诊断：1.子宫内膜癌，2.卵巢癌？，3.子宫肌瘤。2021 年9 月9 日行次广泛全子宫+双附件切除术+盆腔淋巴结清扫+腹主动脉旁淋巴结取样+阑尾、大网膜切除+腹壁结节切除术，术中见子宫如孕80 d大小，右侧卵巢内见一长径约10.0 cm 的肿瘤，右输卵管附于其上，左侧卵巢略大，质地硬，左侧输卵管未见明显异常，右侧盆壁见一长径约1.5 cm质硬结节，余未见明显异常；术中快速冰冻病理：右附件黏液性肿瘤，局部异型显著，倾向癌。子宫内膜腺癌。另见一梭形细胞肿瘤，有异型，不除外恶性。子宫平滑肌瘤，慢性子宫颈炎。术后病理：1.子宫体及双侧宫角子宫内膜样癌，高分化，未见肌壁侵犯，宫颈及阴道壁未见癌累及；免疫组化结果提示高度微卫星不稳定。免疫组化：MSH2（+），MSH6（+），MLH1（-），PMS2（-），ER（80%，强+），PR（80%，强+），HER2（-），P53（2+），Ki-67（+约30%）。2.子宫腺肉瘤，侵犯宫体肌壁浅层，免疫组化：SMA（-），Desmin（-），CD10（局灶+），CK（腺体+），Vimentin（+），Ki-67（+约70%）。3.双侧卵巢黏液性囊腺癌，左侧输卵管受累，右侧输卵管未见累及，免疫组化：CK7（+），CDX2（部分+），Ki-67（+约70%）。4.腹壁结节为转移癌。5.子宫多发性平滑肌瘤，右卵巢子宫内膜异位症。术后主要诊断：1.双侧卵巢黏液性囊腺癌Ⅱb 期（图1A），2.子宫内膜样癌Ⅰa 期G1（图1B），3.子宫腺肉瘤Ⅰa 期（图1C），4.子宫多发性平滑肌瘤，5.右卵巢子宫内膜异位症。术后1+月复查肿瘤标志物均降至正常，术后已先后给予TC 方案（紫杉醇脂质体240 mg d1，卡铂注射液500 mg d1）全身化疗2个周期，给予瘤床及周围高危淋巴引流区放疗，DT 4 400 cGy/25 f，过程顺利。后鉴于患者骨髓抑制较重无法按期化疗，结合患者高度微卫星不稳定，给予信迪利单抗注射液免疫治疗。化疗过程中患者有上腹部饱胀不适等消化道症状，现一般情况可。

图1 病例1术后病理示同时性多原发癌（HE染色 ×40）。A为卵巢黏液性囊腺癌；B为子宫内膜样癌；C为子宫腺肉瘤

病例2，患者50岁，因“阴道不规则出血半个月”于2021 年3 月入院，半月前无明显诱因出现阴道不规则流血，量时多时少，多时似月经量，色鲜红，伴下腹胀痛，无血块及烂肉样组织排出，余无不适；月经婚育史：17 岁月经来潮，7～8 d/30 d，末次月经（LMP）：2021-01-30，规律，量多，鲜红伴血块；G2P1A1，26 年前自然分娩，孕2 个月人工流产1次。既往史及家族史无特殊。

入院彩超检查示：子宫体大小为7.0 cm×5.9 cm×7.5 cm，肌层回声不均，宫腔探及杂乱回声，范围约4.7 cm×1.9 cm×2.7 cm；左卵巢内探及无回声，大小1.8 cm×1.4 cm×1.6 cm，内透声可；右卵巢内探及混合型回声，大小1.5 cm×1.2 cm×1.3 cm，边界请，内以低回声为主，见少许无回声。彩色多普勒血流显像（CDFI）：杂乱回声周边见少许血流信号。提示：1.宫体偏大，肌层回声不均，2.宫腔内杂乱回声，3.右卵巢混合性回声，黄体不除外。妇科检查：外阴发育正常，已婚未产式；阴道通畅，壁光滑；宫颈正常大小，表面光滑，无举痛及摇摆痛，宫颈管内布满菜花样肿物，质脆，触血（+）；子宫前位，质中，如孕2+月大小，形态规则，活动可，无压痛；右附件区轻压痛，左附件区未触及明显异常。盆腔MRI：1.子宫内膜增厚，提示占位，子宫内膜癌？，右附件区异常信号灶，内膜样癌？转移？；2.左附件区囊性信号，考虑生理性囊肿；3.盆腔少量积液。行宫颈赘生物活检，病理示：宫颈子宫内膜腺癌，考虑子宫内膜样癌，免疫组化：P16 灶+，CEA-，ER+，PR+，P53+，Ki-67 阳性细胞约30%。诊断性刮宫病理：宫腔、宫颈管子宫内膜腺癌。术前诊断：子宫内膜癌。入院后第6 天行经腹次广泛全子宫+双附件切除+盆腔淋巴结清扫术+大网膜、阑尾切除术，术中见子宫如孕2 个月大小，质硬，形态饱满，左卵巢见2 cm囊性肿物，右卵巢未见明显异常，双侧输卵管充血。剖视子宫见宫腔内布满菜花样组织，质脆，灰白色，似侵及子宫浅肌层，累及宫颈管，宫颈未见明显受累。术中快速病理：子宫体子宫内膜样癌，中分化，侵犯浅肌层＜1/2，累及宫颈管及右侧卵巢，宫颈外口及阴道断端未见累及。术后常规病理：1.子宫体子宫内膜样癌，中分化，侵犯浅肌层（＜1/2），累及宫颈管，宫颈外口及阴道断端未见累及。免疫组化示MSH2、MSH6、MLH1、PMS2、P53 均（+），Ki-67（+约50%）。2.右卵巢浆液性癌，高级别，右输卵管未见累及；左卵巢滤泡囊肿伴出血，未见癌累及，左输卵管未见特殊。免疫组化示P53（+），WT-1（-），P16弥漫强（+），PAX-8（+），ER（弱阳性，着色面积约5%），PR（-），Vimentin 局灶（+），CK（+），Ki-67 增值指数约50%。3.标记左侧盆腔淋巴结（1/9）、右侧盆腔淋巴结（1/7）内均查见转移癌，考虑转移性浆液性癌。免疫组化：PAX-8（+），P16（强+），P53（+），Vimentin（-）。4.腹腔冲洗液、大网膜及阑尾均未见癌累及。术后主要诊断：1.子宫内膜癌Ⅱ期，2.右卵巢浆液性癌Ⅲ期。

术后半个月行全腹及盆腔CT 示：肠系膜周围多发小淋巴结；子宫未见显示；直肠局部肠壁略厚。给予TP 方案（紫杉醇脂质体240 mg d1，顺铂40 mg d1～3）全身化疗8 个周期，期间行盆腔淋巴结引流区局部放疗DT 50 Gy/25 f，末次化疗时间为2021年11月，现一般情况好，密切随访中。

讨论

目前，多采用国际癌症登记协会和国际癌症研究机构制定的诊断标准［1］：（1）2 种或多种原发癌的存在不依赖于时间；（2）原发癌特指病变源于原发部位并排除扩散、复发等；（3）发生于同一组织或器官的多原发癌应具有明确的组织形态学证据，但累及多脏器的单一肿瘤不应当诊断为MPMN。陈舒兰［2］对于同时性及异时性多原发癌的分类（原发肿瘤发生时间间隔＜6 个月为同时性，＞6 个月为异时性）。故本文2 例患者均符合女性生殖系统同时性MPMN，例1 为三原发癌伴盆壁转移，例2 为双原发癌伴双侧盆腔淋巴结转移。然而，在临床工作过程中，女性生殖系统MPMN 的确诊依靠术后病理，术前易发生漏诊、误诊，本报道中2 例患者术前诊断均部分漏诊，例1 术前各项检查均未提示子宫腺肉瘤及子宫内膜异位症存在，例2 术前MRI 提示卵巢存在子宫内膜癌转移可能，而术后病理提示右卵巢浆液性癌。如术前诊断明确，可在手术过程中加以注意，从而降低恶性肿瘤播散可能性。故对于如何提高MPMN 诊断的准确性，需要广大专家学者在之后的临床工作过程中进一步积累经验。

随着诊断水平的提高、人平均寿命的延长以及更加广泛的随访，MPMN 的发生率逐渐提高，以双重恶性肿瘤为主，三重恶性肿瘤较少见，四重及以上恶性肿瘤罕见。一般认为异时性MPMN 较同时性多［3］。女性生殖系统MPMN中，如例2 子宫内膜和卵巢双原发癌报道相对较少，据统计，MPMN 的发生率为2%～17%，其中累及子宫体的MPMN发生率为13.6%，累及卵巢的发生率为14.9%［4］，如例1 所见，生殖系统同时性三重原发癌合并多发性子宫平滑肌瘤、卵巢子宫内膜异位症，实属罕见。子宫内膜癌与卵巢癌大部分为散发性，但约有5%的子宫内膜癌和1%的卵巢癌与Lynch 综合征相关［5］，Lynch 综合征是错配修复（mismatch repair，MMR）系统基因发生种系或胚系突变所致的一种常染色体显性遗传性疾病，表现为多系统多器官肿瘤易感性。虽然结直肠癌是Lynch 综合征最常见的癌症，但在携带MMR 基因突变的女性中，子宫内膜癌的发病率与结直肠癌相当，甚至超过结直肠癌［6］。例1 术前胃肠镜检查无异常，但免疫组化提示高度微卫星不稳定，故有必要行分子分型检测、MMR 基因检测从而及时发现和预防Lynch 综合征相关的其他肿瘤的发生，严密随访。

MPMN 的发生可能与患者的遗传因素、免疫水平降低、医源性因素、个体易感性、生活方式及环境等有关［7-8］。有学者认为女性生殖系统MPMN 的发病机制可能与以下两方面有关［9］：（1）女性生殖系统恶性肿瘤的发生常与p53、HER2、c-myc 基因突变相关，各个组织对癌基因的反应并非同步，导致生殖系统不同组织可以原发≥2 种不同程度的肿瘤；（2）子宫颈、子宫内膜、卵巢及输卵管上皮共同起源于苗勒管，易受相同致癌因素影响而出现MPMN。2例患者免疫组化均示p53（+），考虑2 例患者多原发癌的发生可能与p53基因突变有一定相关性。但因患者个人原因，未进一步行基因检测。关于女性生殖系统同时性MPMN 的发病机制，目前已存在的多种学说也只能部分解释多原发癌的发生发展，在未来的研究过程中有待进一步的完善和发展。

目前国内外对于女性生殖系统MPMN 还没有标准的治疗模式。大多数学者认为MPMN 首选手术治疗，如果不能手术，较为合理的治疗需兼顾各原发癌并以恶性程度较高者为主［10］。应根据肿瘤部位、病理类型和临床分期，并结合患者身体状况选择手术、辅助放化疗、分子靶向治疗、生物治疗等综合治疗方法。对于MPMN 患者的预后报道不一，多数学者认为多原发癌患者的生存期取决于恶性程度最高的肿瘤，与多原发肿瘤的个数无关。目前对于MPMN 的治疗及预后还缺乏大样本资料的统计分析，故对预后的影响因素还有待进一步研究。

总之，早期诊断和治疗是影响MPMN 患者生存的主要因素，提升癌症的早期检出率、精准判断癌症分期可极大程度改善治疗预后、提升治疗有效率、延长患者生存期。例1 对于绝经后出血这一症状并未引起重视，1 年半后就诊即发现三重癌，对于治疗和预后均产生不利的影响。这也提醒我们，临床工作者要加强妇女宣教，强调定期妇科检查的重要性，提高围绝经期及绝经期妇女对于异常阴道流血的认识，尤其对于MPMN 的易感人群如儿童癌症患者、免疫缺陷患者、有家族遗传史患者等，在筛查、随访和宣教方面，我们临床工作者需要做出更多努力，尽量做到早发现、早治疗，从而降低病死率。

作者贡献声明张小雪：采集数据，起草文章；郭庆枝：实施研究，对文章的知识性内容作批评性审阅，指导；孙聪聪：酝酿和设计试验，统计分析；周超：分析/解释数据，对文章的知识性内容作批评性审阅，行政、技术或材料支持；高学锋：酝酿和设计试验，统计分析，支持性贡献；张英姿：酝酿和设计试验，实施研究，对文章的知识性内容作批评性审阅，行政、技术或材料支持，指导