老年类风湿关节炎诊治研究进展

2023-03-04涂荣丹何婷黄学宽

临床医药实践 2023年2期

涂荣丹，何婷，黄学宽

(1.重庆医科大学，重庆 400016；2.湖南中医药大学，湖南长沙 410208；3.重庆医科大学中医药学院，重庆 400016)

老年类风湿关节炎(RA)包括年龄60 岁以上发病的RA患者(EORA)以及中青年发病的RA患者(YORA)迁延至老年。随着全球的老龄化，RA患者及合并多种慢性病的患者日益增多，中国健康与养老截至2021年3月追踪调查(CHARLS)的统计数据显示，我国中老年人与其他慢性病共同发生概率最高的疾病为关节炎或风湿病，占总调查人群的58.23%[1]。RA的临床表现、相关检查以及用药均有其特点。通过对涉及RA的相关研究结果进行整理与探讨，可进一步加深对该疾病的认识。

1 RA的诊断及其特点

目前RA的诊断参考2010年美国风湿病协会与欧洲抗风湿病联盟(ACR/EULAR)诊断标准进行。王龙龙等[2]研究认为联合血清学指标以及参考疾病活动度有利于RA的诊断。RA患者的症状、血清学检查、影像学检查对比年轻发病的患者具有特异性。

Sugihara[3]通过研究2 182 例RA患者，并对其中239 例RA患者(其中EORA患者112 例)进行为期3 年的随访得出，EORA的发病年龄与疾病活动度、疾病严重程度和合并症有关，其中EORA的疾病活动度高于YORA，相较于YORA，EORA更容易形成骨侵蚀或者骨糜烂。Ke等[4]和Targońska-Ste pniak等[5]进行EORA和YORA的对照试验，均得出EORA组的C反应蛋白(CRP)、D-二聚体(Dd)、血清铁蛋白和血小板计数均高于YORA组。Lee和Young[6]通过回顾分析2 355份病历资料得出EORA患者存在较长的疾病持续时间，红细胞沉降率(ESR)更高，类风湿因子(RF)阳性率更高。张警丰等[7]通过分析5年共481 例RA患者的临床、实验室和治疗数据，并对比EORA组与YORA组的特征差异得出，EORA组28 处关节疾病活动度评估(DAS28)评分较高，ESR和Dd均显著增高，且EORA患者更容易合并间质性肺病、心血管疾病及糖尿病。王子韬等[8]通过分析156 例RA患者得出老年患者具有更高的炎症水平及较低的营养指标，主要表现为白蛋白的下降，同时老年患者共患病率也相对提高。一项涉及1 116 例RA患者(其中212 例EORA患者)的研究结果认为，EORA组畸形关节数显著高于YORA组，受累关节数(肿胀及压痛)、ESR和CRP及DAS28也显著高于YORA组，但差异无统计学意义[9]。大部分研究证实RA患者在临床实验室检查时出现更高的疾病活动度表现，相应血清学检查如ESR，CRP，RF，Dd水平显著增高，但仍有少量研究得出不同的结论。Ochi等[10]通过对比1 040 例EORA以及710 例YORA患者，同样得出RA发病与临床疾病活动指数无明显相关。总体而言，大部分的研究结论为EORA患者表现出更高的疾病活动度，相关炎症指标阳性检出率及滴度更高，如直接反映全身炎症的CRP，其次是ESR和Dd，后两者阳性率也与患者的年龄呈正相关。直接反映RA疾病活动度的DAS28评分提示老年患者关节受累更严重，由于患病时间更长以及衰老的因素，营养状况更差，骨、软骨损伤更严重。

在RA的影像学检查相关研究中，Kawashiri等[11]发现EORA患者出现严重关节滑膜肥大更为常见，并且在一些EORA病例中观察到骨侵蚀。一项超声影像学研究[12]表明，EORA患者在超声以及彩色多普勒检查时表现为滑膜增厚和滑膜炎，行常规免疫治疗后EORA患者滑膜炎缓解，但相关炎症指标如巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞下降不明显。由于超声检查可用于早期识别RA患者[13]，并可检测出RA患者的骨糜烂情况[14]，所以RA的患者可以借助相关检查尽早诊断并进行疾病监测。18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(18F-FDG PET-CT)可用于监测RA的疾病与治疗预后[15]。刘雪峰等[16]认为定量计算机断层扫描法(QCT)可更好地诊断EORA合并骨质疏松患者。相关研究表明肌肉骨骼超声检查也是早期识别EORA的方法之一[17]，而使用双能X线骨密度仪测定骨密度及骨骼肌肉量则有利于诊断EORA合并肌少症患者[18]。郑婧等[19]认为动态增强磁共振成像可用于评估RA患者病情程度、观察预后。总结RA的影像学相关研究结论，疾病的早期诊断较为重要，应用超声、CT等检查可对RA患者关节情况进行早期检测，如关节内炎症情况、是否存在滑膜肥大或滑膜炎等，也可用于评估患者骨髓水肿、骨侵蚀、骨糜烂的程度，监测患者的治疗与预后。骨密度及骨骼肌肉量的检查则有利于辅助RA相关并发症的检出。与RA实验室检查结论相同，EORA患者关节及滑膜损伤更严重。

2 RA的治疗

目前RA的治疗目标以改善症状、减缓疾病进程、防止骨软骨破坏与保护骨关节、提高用药安全性、降低毒性以及提高服药依从度为主。治疗方法主要为药物治疗，包括传统抗风湿药(DMARDs)、非甾类抗炎药(NSAIDs)、糖皮质激素、生物制剂(bDMARDs)、靶向合成DMARDs(tsDMARDs)以及中药复合制剂等，其他治疗方法包括中医外治法及运动疗法等，其中bDMARDs是RA研究的前沿。

2.1 传统DMARDs联合治疗

Sugihara等[20]通过对197 例以低疾病活动度为治疗目标的EORA患者进行为期3 年的疗效安全评估，结果84.7%使用甲氨蝶呤(MTX)的患者和34.0%使用糖皮质激素联合DMARDs的患者均治疗有效，同时具有可接受的安全性。Tan等[21]在一项队列研究中发现RA患者接受DMARDs药物人数较年轻患者更少。Riley等[22]同样认为与感染风险与剂量呈正相关的糖皮质激素相比，MTX安全性更高。Mourouzis等[23]通过综述认为合成的非生物性DMARDs可降低心血管发病率和病死率。Verstappen和Niemantsverdriet[24]团队研究了772例早期使用DMARDs的患者，得出抗环瓜氨酸肽抗体阴性的RA患者由于早期联合使用DMARDs药物，能更好地降低其疾病活动度。张文辉等[25]认为硫酸羟氯喹对甲氨蝶呤引起的肝酶异常有效，加上小剂量激素可延缓关节功能损伤，两者连用可增强甲氨蝶呤治疗RA的疗效。综上可得传统DMARDs药物仍然是治疗RA的主流用药，需要患者长期坚持服用以达到控制病情的目的。针对单一MTX治疗，通过联合用药能够在提高疗效的基础上减轻MTX的毒副作用。

2.2 bDMARDs治疗

生物制剂在RA的治疗尤其是难治性RA的治疗中使用比重逐渐提高。由于老年群体的特殊性，在针对EORA群体的调查中，老年患者更重视合并症的治疗或其他基础疾病的治疗，年龄与bDMARDs的使用率呈反比[26]。Freitas等[27]在一项涉及2 401 例患者的前瞻性队列研究中证明，EORA患者即使在疾病活动度更高，并发症更多的情况下，仍能从生物制剂中获益。在两项分别涉及7 183 例使用bDMARDs的队列研究[28]和403 689 例使用依那西普的真实世界研究中[29]，均得出使用bDMARDs的EORA和YORA患者发生不良事件或潜在风险(包括充血性心力衰竭、严重感染等)的差异不大，在维持合理剂量的情况下EORA和YORA患者症状改善程度相似。

依那西普是细胞表面肿瘤坏死因子(TNF)受体的竞争性抑制剂，较早应用于临床，与阿达木单抗同属肿瘤坏死因子拮抗剂(TNFi)。临床研究认为依那西普单用或者联合MTX在EORA的临床治疗中具有较好的疗效[30]。肿瘤坏死因子抑制剂(TNFi)在与其他bDMARDs的随机对照试验[31]中均表现出较好的疗效，心血管事件的发生率更低，但在老年群体中使用，应警惕感染及局部皮肤不良反应。阿巴西普是作用方向与RA发病机制相逆的选择性T细胞共刺激调节剂，在传统DMARDs疗效不佳的老年难治性RA中，使用阿巴西普比增加或改用新的DMARDs药物更有效[32]。Jinno等[33]在一项多中心回顾性研究中比较了白细胞介素-6抑制剂(IL-6i)与TNFi的药物保留率、停药与临床疗效，得出IL-6i通过皮下注射的方式能在RA患者中表现出良好的临床有效性和安全性，相较于TNFi有更高的药物保留率[33]。随着生物制剂的研究深入，更多RA患者能够从中获益，对于传统DMARDs药物控制不佳的患者、难治性RA以及中至重度活动度患者，生物制剂兼具有效性与安全性。EORA患者具有高疾病活动度以及更复杂的骨关节受累的特点，在传统DMARDs药物控制不佳的情况下，加用生物制剂不仅未提高相关并发症患病风险，而且能带来较好收益。

2.3 运动联合治疗

相关研究表明[34]，药物治疗结合常规康复治疗(如运动疗法与电疗、推拿按摩)，能更好地恢复RA患者的手抓握功能。Adly等[35]对RA患者进行随机对照试验，与使用甲氨蝶呤联合有氧运动康复训练的对照组相比，加用激光针灸的实验组相关炎症指标下降，抗氧化标志物升高更显著。

关于RA诊治方面的相关研究以多中心回顾性研究、临床随机对照试验为主，RA在症状及血清学检查中，炎症水平以及疾病活动度更高，CRP，ESR以及D-二聚体、DAS28评分的差异较为突出，提示RA的治疗应注重控制疾病活动度、降低患者炎症水平、预防并发症。影像学方面，关节超声、CT均可对RA进行早期诊断，可用于评估患者关节情况，为疾病治疗、监测疾病活动度以及预后提供证据支持与用药指导。老年患者表现出骨关节、软骨受累较严重的特点，也提示治疗上应持续控制病情，抑制骨破坏，注重骨关节的保护。尽管各项研究表明各种DMARDs药物对RA群体的疾病控制与治疗有益，且安全性较高，但老年群体的用药仍不够积极，如何鼓励老年群体积极治疗有待进一步探讨。