刘朝民

(安徽医科大学第一附属医院药剂科，安徽 合肥 230022)

类风湿关节炎作为一种自身免疫炎性反应性疾病，其病理基础为滑膜炎的发生并导致外周关节侵蚀，继而破坏关节结构甚至造成关节功能丧失，严重影响患者的身体功能，降低生活质量及社会参与度[1-2]。该病的传统药物治疗主要采用艾拉莫德、来氟米特及甲氨蝶呤等慢作用抗风湿药，此外可联合肿瘤坏死因子等生物制剂以及糖皮质激素，能明显控制大部分类风湿关节炎患者的疾病活动[3]。但仍有部分患者因对上述药物无应答或反应欠佳以及因药物不良反应中断治疗等因素未能有效控制病情[4]。托法替布作为JAK抑制剂，主要通过拮抗JAK1及JAK3活性阻断多种炎性因子的下游信号通路，可用于类风湿关节炎等自身免疫炎性反应性疾病的治疗，目前认为对于甲氨蝶呤无法耐受或疗效不满意的中重度类风湿关节炎成年患者具有一定优势[5-6]。本研究初步观察了枸橼酸托法替布联合甲氨蝶呤对于老年中重度类风湿关节炎患者的临床应用价值。

1 资料与方法

1.1一般资料：选取2020年1月～2021年6月于安徽医科大学第一附属医院风湿免疫科住院及门诊治疗的中重度类风湿关节炎老年患者86例，纳入患者符合《类风湿性关节炎诊疗指南》中关于该病的诊断标准[7]，均接受过规范的抗风湿药物治疗并已停用，且年龄≥60岁。排除标准：①伴有其他自身免疫性疾病患者；②对于托法替布及甲氨蝶呤过敏或存在其他用药禁忌证患者；③伴有严重感染性疾病、恶性肿瘤以及血液疾病的患者；④伴有肝肾功能不全的患者；⑤存在沟通交流障碍、精神疾病以及治疗不依从患者。入组患者及其家属均对研究知情并签署知情同意书。以随机数表法将入组患者分为研究组与对照组，每组各43例。研究组男19例，女24例，年龄61～79岁，平均(69.7±2.4)岁；疾病活动性评分(DAS)28为3.29～8.86分,平均(5.38±1.21)分；病程为4～60个月，平均(28.7±9.5)个月。对照组男20例，女23例，年龄62～81岁，平均(70.2±2.5)岁；DAS 28为3.32～8.75分,平均(5.38±1.21)分；病程为5～157个月，平均(27.4±9.3)个月。两组患者一般临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经本院伦理委员会批准。

1.2治疗方法：入组患者均停用抗风湿药物及其他生物制剂，改为如下治疗方案：对照组予以甲氨蝶呤片(生产厂家：通化茂详制药有限公司，国药准字：H22022674，规格：2.5 mg×100片)10 mg口服，1次/w。研究组在接受甲氨蝶呤治疗的同时予以枸橼酸托法替布片(生产厂家：正大天晴药业集团，国药准字：H20193281，规格：5 mg×28片)5 mg口服，2次/d。总共治疗3个疗程，1个疗程为30 d[8]。

1.3观察指标：两组患者治疗前后，在清晨空腹下采用抗凝采血管及生化采血管自肘静脉抽取静脉血，通过血沉仪法测定抗凝血红细胞沉降率(ESR)，酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血清中抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体水平，全自动生化分析仪测定血清中超敏C-反应蛋白(hs-CRP)水平。另采用单项琼脂扩散检测血清IgG、IgA以及IgM水平。患者疗效评定临床标准如下：治疗后症状加重或无明显改善判定为无效；治疗后关节肿痛和晨僵等临床症状改善30%～70%判定为有效；治疗后症状基本消失判定为显效。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1两组治疗前后疾病活动性指标的比较：两组治疗前疾病活动性指标hs-CRP、ESR以及抗CCP抗体水平的比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3个疗程后研究组上述指标均低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.01)。见表1。

表1 两组治疗前后疾病活动性指标水平比较

2.2两组治疗前后血清免疫球蛋白水平的比较：单项琼脂扩散法检测显示两组治疗前血清免疫球蛋白IgG、IgA以及IgM水平的比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后研究组各类免疫球蛋白水平均低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 两组治疗前后血清免疫球蛋白水平比较

2.3两组治疗效果的比较：研究组治疗的总有效率为90.70%，较对照组74.42%的治疗总有效率明显升高，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗有效率比较[n(%),n=43]

3 讨论

目前的观点认为，在类风湿关节炎发生发展的病理过程中，关节腔滑膜细胞分泌的多种细胞因子可引发复杂的炎性反应网络及免疫失衡，加重滑膜炎性反应和组织增生。进一步的研究显示，类风湿关节炎患者滑膜组织中JAK-信号传导及转录激活蛋白(STAT)信号通路亦呈高表达状态，JAK-STAT通路的激活将活化多种免疫细胞并分泌炎性细胞因子，从而介导多种自身免疫性疾病的发生发展，因此该通路已作为类风湿关节炎治疗的重要靶点[9]。而小分子抑制剂托法替布可拮抗非受体酪氨酸激酶JAK1及JAK3的磷酸化，继而下调STAT磷酸化，通过抑制该信号通路降低下游细胞因子合成与分泌。此外托法替布对于JAK2亦有轻度的抑制作用。促炎因子合成的减少可降低对T淋巴细胞及其他炎性细胞的募集，缓解类风湿关节炎患者滑膜的炎性反应水平，防止关节破坏[10]。

在类风湿关节炎治疗的传统用药方案中，甲氨蝶呤长期作为首选药物。甲氨蝶呤利用与甲酰基转酶及二氢叶酸还原酶的竞争性抑制作用干扰DNA合成，实现抗炎与免疫抑制效用。然而甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的用药周期长，见效较慢，易于引发肝功能损伤、白细胞减少以及胃肠道反应，并可能因患者对于该药物不耐受导致治疗中断。本研究中初步评估了托法替布联合甲氨蝶呤对于老年中重度类风湿关节炎患者的疗效，结果显示联合用药方案显著提高治疗有效率，进一步降低疾病活动因子hs-CRP、ESR以及抗CCP抗体水平，并有助于下调免疫球蛋白水平。值得注意的是，淋巴细胞的成熟需JAK3介导，因此托法替布的治疗将增加感染风险，特别是疱疹病毒感染等各种机会性感染[11]。另有报道亦显示托法替布可能引发肝功能损伤[12]。因此临床医师的用药过程中还应注意用药的安全性。