郑 华，姜思捷，林立龙

南方医科大学南方医院心血管内科，广东 广州 510515

家族性高胆固醇血症（FH）是一类遗传性疾病，是由参与低密度脂蛋白（LDL）代谢的基因发生突变引起的，通常以肌腱黄色素瘤、显著升高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）以及早发的冠状动脉疾病（CAD）为特征［1,2］。在心肌梗塞遗传学联盟病例对照队列人群中，相同的LDL-C水平下，FH致病性变异的存在使CAD风险增加了3倍以上［3］，而基于中国人群的研究显示，44.2%的FH患者罹患心血管疾病（CVD），FH患者早发CAD的风险是非FH患者的5倍［4,5］。2019年欧洲心脏病学会（ESC）联合欧洲动脉粥样硬化协会（EAS）共同发布了血脂异常的管理指南［6］，该指南将患有FH者定义为发生心血管事件的高危人群，若FH患者合并有动脉硬化性心血管疾病（ASCVD）或其他主要风险即定义为极高危人群；而在2022年，ESC提出超高危人群概念及定义，将FH患者合并有急性冠脉综合征（ACS）定义为超高危人群［7］。FH的危险性不言而喻，人们对于FH也越来越关注与重视。

在临床中，FH又可分为杂合子FH（HeFH）和纯合子FH（HoFH），而HoFH中，又包含单纯纯合子、复合杂合子以及双重杂合子，HoFH的LDL-C水平是HeFH的两倍甚至更高［8］。流行病学研究表明，HeFH的发病率为1/500，HoFH的发病率为1/100万［9］，然而在部分欧洲国家的研究中提出，HeFH的发病率可达1/200，HoFH的患病率为1/16万～1/30万［10,11］。绝大多数国家及地区，FH的诊断率远远小于发病率，且FH 患者大规模治疗不足［12］。本文将对FH的诊断及治疗方面进行分析，为我国FH的诊断及精准治疗提供参考。

1 FH的诊断

欧美国家常基于家族性高胆固醇血症荷兰脂质评分系统，将患者区分为确诊、可能性大或可能性小的FH［13］；国际疾病和相关健康问题统计分类第10版（ICD-10）也已在美国被批准用于指导FH的筛查及管理［14］；在我国，《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》中提出［15］，成人满足下列标准中的两项即可临床诊断FH：（1）未经治疗的血清LDL-C＞4.7 mmol/L；（2）皮肤/腱黄色瘤或脂质角膜弓；（3）一级亲属中有FH或早发ASCVD患者（男性＜55岁或女性＜65岁）。儿童FH的诊断标准：未经治疗的血清LDL-C＞3.6 mmol/L，且一级亲属中有FH或早发冠心病者（图1）。无论是国际还是国内指南，基因检测都是FH诊断的金标准，但其与临床诊断之间可能存在不一致的情况，所以专家建议更准确的FH诊断需要结合临床指标和基因检测。

图1 FH的筛查及临床诊断流程[15]Fig.1 Screening and clinical diagnosis of familial hypercholesterolemia(FH)[15].

FH主要为常染色体显性遗传，主要突变的基因包括低密度脂蛋白受体(LDLR)、前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSΚ9）及载脂蛋白B基因等；当具有为LDLR 衔接因子蛋白1基因突变时，则为常染色体隐性突变［16］。在FH患者中，有＞90%的为LDLR基因突变，5%～10%是ApoB，＜1%是PCSΚ9［17］。即使是相同的基因表型，也会有不同的表达形式，即表型异质性，也有一些FH临床表型的患者，主要基因检测结果可能为阴性，但也可能存在导致LDL-C水平升高的遗传变异，这表明LDL-C浓度受到多种因素影响（大效应基因及小效应基因），因此增加了FH诊断的困难，以前的疾病分层（非突变、杂合子或纯合子）也不能再充分描述风险［18］。尽管如此，JACC专家共识仍是强调了基因检测的重要性［19］：便于确诊；致病变异表明心血管事件风险更高，意味着需要更积极的降脂；开始和坚持治疗的患者会增加；促进高危亲属的级联检测。

2 FH基因突变的功能检测

有研究指出，根据美国医学遗传学和基因组学（ACMG）分类标准，全球范围内有50%的FH相关的基因突变别归类为意义未明的突变［20］。LDLR基因突变占了FH基因的90%以上，而目前仅有15%的LDLR变体进行了功能研究［21］。功能检测有助于评估LDLR基因突变的致病性，只有分析整个LDLR周期(包括LDLR表达、LDL与LDLR的结合以及LDLR对LDL的摄取吸收)，才能证明基因突变对LDLR功能的影响。LDLR活性＜2%则定义为缺失型突变，LDLR活性在2%～25%则称为缺陷型突变［22,23］，活性越低，临床表现就越重，治疗效果也就越差。对于LDLR的功能检测，可使用生物信息学软件[PolyPhen2，耐受性分类（SIFT）和MutationTaster等]进行预测及分类［21,24］，但目前公认最准确的方法是构建体外细胞模型，诱导LDLR基因突变进行LDLR表达及活性的检测［22］。通过LDLR功能检测可明确LDLR活性，以此可预测降脂药物治疗效果，有针对性地选用合适的药物或其他方法进行调脂治疗，有助于FH患者的综合管理。根据ACMG分类，只有可能的致病性突变和致病性突变在临床上才有明确的治疗措施，由此可见，为了能更好地诊治FH患者，基因突变的功能检测已是大势所趋，且势在必行［22］。

3 FH的治疗

3.1 治疗目标

2019年ESC/EAS发布的血脂异常的管理指南中，建议合并或不合并ASCVD的FH患者，LDL-C目标值分别为＜1.4 mmol/L和＜1.8 mmol/L，若是难以达到目标值，则至少降LDL-C降低50%［6］。而在2021年ESC心血管疾病预防临床指南中提出，对于FH合并ACS的超高危人群，LDL-C需要更积极的控制，可降至1.0 mmol/L以下［25］。

3.2 药物治疗

我国专家共识［15］提出，FH患者降脂药物首选他汀类药物，他汀类药物是降脂治疗的基石，据报道，他汀类药物可以减少主要的动脉粥样硬化心血管事件和死亡率；对于他汀类药物治疗效果不好或是不能耐受的患者，可联合胆固醇吸收抑制剂依折麦布进行降脂治疗，若血脂仍未达标，则可联用PCSΚ9 抑制剂治疗。PCSΚ9抑制剂可以减少PCSΚ9介导的LDLR降解，加强血清中LDL-C的清除［26］，将PCSΚ9抑制剂添加到单独使用他汀类药物或他汀类药物与依折麦布联合的标准治疗中，可将血清LDL-C胆固醇水平进一步降低约60%［27］。Blom［28］及Raal等［29］进行的针对HoFH患者的临床研究显示，对于HoFH患者，PCSΚ9抑制剂也可使LDL-C平均下降30%左右，但对于LDLR缺失型突变的HoFH患者，其LDLR活性＜2%，因此PCSΚ9抑制剂治疗无效。现阶段，PCSΚ9 SiRNA抑制剂Inclisiran也已逐渐进入临床应用，Inclisiran 主要是通过降解编码PCSΚ9的mRNA来抑制肝脏PCSΚ9的合成，从而降低LDL-C 水平。两项关于Inclisiran 的III 期临床研究（ORION-10和ORION-1试验）［30］表明，每6月皮下注射一次Inclisiran可使LDL-C平均降低50%，并使非高密度脂蛋白胆固醇、ApoB、甘油三酯（TG）和脂蛋白(a)显著降低，具有稳定和持久的降低LDL-C的作用，且没有造成肝肾功能损伤等严重不良反应。在针对HeFH的临床研究中［31］，Inclisiran可以使HeFH患者的LDL-C平均降低39.7%。贝派地酸是一种新型口服降脂药物，已获得FDA批准可用于冠心病、HeFH患者的强化降脂治疗，贝派地酸能够抑制HMG-CoA上游的三磷酸腺苷-柠檬酸裂解酶，从而上调LDLR，增加LDL-C的清除，虽然与他汀类药物作用相同，但是能够减少他汀类药物所带来的肌痛问题［32］。该药的3 期临床研究CLEAR Serenity［33］和CLEAR Harmony［34］研究提示，与安慰剂相比，每天单用贝派地酸180 mg可降低LDL-C 水平约23.6%。在他汀的基础上加用贝派地酸可使LDL-C水平进一步降低约16.5%。研究期间不良事件发生率与对照组无明显差异，但其心血管方面的获益仍需进一步临床研究证实，目前该药尚未在我国使用。虽然Inclisiran与贝派地酸都没有针对HoFH的临床研究，但是他们的降脂作用都是依赖于肝脏表面的LDLR活性来实现，因此对于LDLR缺失型突变的HoFH患者，效果可能较差或无反应。对于这类患者，需找寻LDLR途径之外的降脂药物，国外指南推荐可使用米泊美生或洛美他派［18］（图2）。

图2 重度FH患者治疗流程[18]Fig.2 Treatment goal and drug therapies for severe familial hypercholesterolaemia[18].

米泊美生是一种ApoB合成抑制剂，主要与mRNA结合来阻断ApoB的翻译，从而减少血LDL-C水平，临床研究表明，米泊美生可使LDL-C水平降低25%，但是其副作用同样明显，约有76%的患者会出现注射部位不良反应，12%的患者转氨酶水平升高3倍［35］。洛美他派是一类微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂，能够抑制甘油三酯向ApoB的转运，减少极低密度脂蛋白和乳糜微粒的合成，从而减少LDL-C水平，一项III期临床研究表明，洛美他派能够使LDL-C最大降低50%，但会引起肝脏脂肪变性，且有34%的患者转氨酶升高3倍以上［36］。虽说这两种药物能使难治性HoFH患者的LDL-C明显降低，但所带来的副作用也使其在临床应用过程中出现不少阻碍。目前，血管生成素样蛋白3（ANGTPL3）抑制剂已逐渐成为研究热点，ANGTPL3是一种在肝脏表达的分泌型蛋白，它能够增加血浆TG、LDL-C及HDL-C的水平，而ANGTPL3 抑制剂可独立于LDLR 降低LDL-C 水平，并可降低心血管事件［37］，依维苏单抗（Evinacumab）是一种可选择性结合并抑制ANGPTL3的单克隆抗体，已于2021年2月获得FDA批准可用于HoFH，一项III 期临床研究显示，Evinacumab 可使HoFH患者LDL-C平均降低47%，对LDLR缺失型突变的患者，LDL-C亦可降低43%，且并未出现严重不良反应［38］。但是Evinacumab费用昂贵，每年成本约45万美元，会大大加重患者的经济负担，且Evinacumab在心血管方面的获益仍待进一步研究。

3.3 非药物治疗

对于药物联合治疗效果欠佳的患者，可考虑进行脂蛋白血浆置换或肝移植术。血浆置换主要针对于HoFH患者或药物治疗后LDL-C水平仍高的高危HeFH患者，有研究表明，血浆置换可使LDL-C降低50%～70%，但是血浆置换为有创操作且费用昂贵，每1～2周内LDL-C都会经历周期性反弹，需长期维持性治疗［39］。肝脏是清除血胆固醇的主要器官，通过肝移植纠正肝细胞上LDLR、PCSΚ9、Apo B等基因的的分子缺陷，虽然可以降低LDL-C水平，但由于移植后手术并发症和死亡率高，以及供体匮乏等因素，难以作为主要的FH治疗手段［15］。

CRISPR基因编辑技术是一种正处于动物实验阶段的降脂疗法，也受到广泛的关注。有研究显示，通过对食蟹猴肝脏中的PCSΚ9进行CRISPR基因编辑，可使PCSΚ9和LDL-C水平分别降低约90%和60%，并且至少在8 月内保持稳定［40］；我国的一项研究使用CRISPR技术修复小鼠模型中的LDLR位点突变，能够使LDLR蛋白的表达部分恢复，显著降低血清LDL-C［41］；CRISPR基因编辑技术有望成为未来纠正HoFH基因突变的一种有效的治疗方法。

4 总结及展望

近年来，FH的发病率逐年上升，人们对于FH的关注也越来越多，尽管如此，在全球3000万FH患者中，仍超过90%的人没有得到诊断，且治疗情况也并不理想，多达1/3的患者没有得到治疗［19］。在治疗方面，国内外的指南都推荐以他汀类药物为基石，可在他汀的基础上加用依折麦布或（和）PCSΚ9抑制剂，但是对于LDLR缺失突变的难治性HoFH患者，这3种药物作用有限甚至无效，国外指南推荐可使用第4类降脂药物，洛美他派、米泊美生或Evinacumab等，但是需考虑药物副作用或经济情况，因此，临床迫切需要一种安全性好且经济有效的降低LDL-C 水平的新药物及新疗法。

随着基因检测、精准医学技术的发展，人们对于FH相关基因突变的认识及研究也越来越多，但FH患者中有仍有约50%的相关突变归为意义未知的突变，LDLR基因突变分类也是FH诊断的一部分，对LDLR基因突变的功能研究和评价对FH患者的治疗有重要意义。但由于体外细胞模型的研究要求较高，通常难以普及；而根据变异类型和计算机分析预测功能效应和FH患者临床表现仍具有差异。我国FH患病率高但诊治率低，若能探索出一条简化及优化的方案来检测FH基因突变的功能效应，将对FH患者的治疗具有重要意义，符合我国国情的FH精准治疗方案还需要不断的探索。