金可卓 缪荣明

脑卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是脑卒中患者最为常见的并发症之一，在脑卒中后情绪障碍患者中约占三分之一[1]，其主要症状为情绪低落、兴趣减退、自责自罪等，严重者可出现自杀[2]，不仅如此，PSD还严重影响患者躯体神经功能的恢复，加重认知障碍，降低生活质量，影响患者预后。目前PSD的治疗主要有药物治疗和非药物治疗两大类。临床上单独采用抗抑郁药物治疗PSD，不良反应大，且无效率高达40%[3-4]。而高压氧、重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic sti mulation，rTMS)作为非药物治疗的重要手段之一，越来越多地被应用到PSD的辅助治疗中来，疗效显著，然而关于它们的作用机制众说纷纭。本文就两种疗法对PSD患者细胞因子和神经递质的影响相关研究进行综述，以期为后续的研究提供参考。

1 PSD患者细胞因子及神经递质的改变

关于PSD的发病机制研究，国内外目前尚无统一认识，主流学说认为PSD的发生可能主要与遗传、社会心理因素及生化因素有关。生化因素是PSD机制研究中的热点，其中包括细胞因子、神经递质。

在炎性细胞因子中，部分炎症因子具有神经损伤作用，而部分炎症因子具有神经保护作用或神经损伤、保护双向作用。炎症反应在PSD发生发展过程中具有推动作用。参与PSD发生发展的促炎因子包括IL-1、TNF-α、IFN-γ、ICAM-1、IL-10等，这些促炎因子通过加重炎症反应影响患者下丘脑-垂体-肾上腺轴，减少BDNF，增加神经细胞毒性作用，进而诱导PSD发生；而IL-10、TGF-β等抑炎因子则参与免疫调节，减轻机体炎症反应，可能有利于降低PSD的发生风险。单小瑞等[5]通过观察PSD、非PSD患者发现，在内科常规治疗后30 d、90 d，两组患者血清中IFN-γ、IL-2、IL-10、IL-17a水平明显高于健康对照组，PSD 组患者治疗后30 d、90 d，对观察对象进行血清学检测，发现血清IL-2、IL-10、IL-17a及IFN-γ水平高于非PSD组，并且在观察中重度PSD 患者治疗后90 d，血清IFN-γ、IL-2、IL-10、IL-17a 水 平 显 著 高 于 轻 度PSD患者，提示PSD的发生、发展与患者血清中IFN-γ、IL-2、IL-10、IL-17a等细胞因子表达水平失衡密切相关，并在一定程度上反映了PSD的严重程度。郭敏等[6]研究发现IL-1β、IL-6、TNF-α也有类似作用。吴红霞等[7]研究发现在脑卒中后第1天，患者血清TNF-α和IL-6的平均水平显著高于对照组，但是在脑卒中后第7天，血清TNF-α和IL-6的表达水平并没有持续升高，提示其表达水平在脑卒中后24 h到达峰值。

神经生长因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)是广泛分布于中枢神经系统的重要神经营养因子，也是中枢神经系统中重要的信号转导分子，对与情绪和认知功能相关脑区的神经元的生存、生长和维持至关重要，在神经环路的形成和可塑性中发挥关键作用。Li等人[8]研究发现，PSD患者血清BDNF含量低于非抑郁患者，当BDNF含量＜10.2 ng/mL时，PSD在脑卒中后3个月内的发生率增加了11.5倍，提示血清BDNF含量的降低预示着PSD的发生。

单胺类神经递质主要包括去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺，其神经元胞体多位于脑干，轴突通过丘脑和基底节至额叶皮质，在维持神经系统兴奋性中起重要作用。5-HT能神经元胞体和去甲肾上腺素能神经元胞体均位于脑干，并且两者的轴突通过基底节及丘脑至额叶皮质，若病灶累及基底节、丘脑、额叶皮质，则会影响区域5-HT 和去甲肾上腺素能的神经通路，降低5-HT、去甲肾上腺素含量，继而导致抑郁。Gao等[9]对PSD患者和非PSD的脑卒中患者血清和脑脊液中的5-HT含量变化情况进行了对比研究，发现PSD患者上述部位5-HT含量相比未发生PSD脑卒中患者明显减低，提示PSD的发生可能与5-HT水平减低密切相关。

2 rTMS对PSD患者细胞因子及神经递质的影响

rTMS指的是在身体同一个部位多次反复予以刺激，可以诱发更多的中枢神经细胞电位变化，从而发生兴奋，并以此实现对皮质的可塑性进行改变。rTMS作为一种具有高选择性、无痛性刺激和副作用小的治疗手段，具有作用快速、非侵入性等特点，能促进大脑多种神经递质变化，能提高脑内多巴胺、5-HT、谷氨酸、脑源性神经营养因子等浓度，对治疗一些神经功能性疾病取得了较好疗效。目前已有大量临床研究证明[10-17]rTMS对PSD患者的抑郁情绪、神经功能缺损和日常生活能力减退有积极的治疗作用，该技术可能会导致PSD患者的治疗方法发生根本性变化，并有可能降低与该疾病相关并发症的发病率和死亡率。杨柳等[18]在常规治疗的基础上加用低频rTMS，研究发现对照组血清NE、5-HT、DA、BNDF、Gly、GABA高于对照组，Glu、Asp、NSE、IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α低于对照组，说明低频rTMS可有效调节缺血性PSD患者血清中氨基酸类神经递质、单胺类神经递质的分泌，通过优化神经功能，同时降低全身炎症反应，最终达到缓解抑郁症状的目的。郭昕等[19]给予PSD 患者左侧高频和右侧低频rTMS 治疗，发现高频组和低频组的血清IL-2、IL-6水平均低于对照组，NE、5-HT及DA水平均高于对照组，提示患者抑郁状态的改善，可能与抑制炎症反应、改善神经递质代谢障碍有关。

3 高压氧对PSD患者细胞因子及神经递质的影响

高压氧治疗的目的，是能够有效提升人体血液的氧含量，进一步增强大脑组织中的氧含量，对脑神经细胞迅速恢复，加强代谢能力有着极大的作用，同时还能够实现对患者神经细胞和神经递质的合成。

雷蕾等[20]和李文等[21]的研究均表明高压氧辅助治疗可明显升高PSD患者血清5-HT、NE浓度，其作用机制可能为：调节网状结构系统，提高下丘脑-垂体-肾上腺系统兴奋性，使甲肾上腺素、5-HT、多巴胺水平升高，从而改善抑郁症状；抑制单胺氧化酶的活性，减少5-HT的降解，增加神经中枢5-HT含量，与抗抑郁药物起到协同作用；降低PSD患者血清NO水平，调节中枢性5-HT的功能。尤志等[22]研究显示，常规组和HBO组患者在治疗30 d后血清TNF-α、IL-1β浓度均有下降，但是HBO组明显低于常规组，表明高压氧辅助治疗能显著降低脑梗死后抑郁患者血清TNF-α、IL-1β的水平，同时提示机体的炎症状态与抑郁的发生发展转归有着密切的联系，至于高压氧治疗对TNF-α、IL-1β发挥作用的详细机制尚待进一步研究。裴裴等[23]采用高压氧联合精神类药物治疗PSD患者，8周后高压氧组血清中单胺类神经递质NE、5-HT、DA的含量高于常规组；炎症因子IL-1、IL-6、IL-8、hs-CRP 的 含 量 低 于 常 规 组，提示PSD患者接受高压氧联合抗抑郁药物治疗，可有效增加单胺类神经递质表达量，抑制全身炎症及氧化应激反应。

众所周知，PSD的治疗目前仍以药物治疗为主，然而PSD患者大多为老年人，常伴有心、肝、肾功能下降，对抗抑郁药物耐受性低，依从性差，且单独使用药物治疗无效率高，因此配合rTMS、高压氧之类的无创治疗手段是提高疗效的理想选择。关于rTMS、高压氧具体作用机制尚不明了，现有研究大多通过探究细胞因子、神经递质在PSD患者血清中的改变，表明其可能参与PSD的发生、发展，亟需进行深层次的作用机制研究，为PSD未来的诊治提供可靠的理论依据。