右美托咪定调节心肌缺血再灌注损伤相关通路的研究进展

2023-01-21杨雪儿金莲锦张超凡吴明潇刘博宇张鑫悦

中国医药科学 2022年23期

杨雪儿金莲锦张超凡吴明潇刘博宇张鑫悦胡昊

1．牡丹江医学院，黑龙江牡丹江 157000；2.牡丹江医学院附属红旗医院麻醉科，黑龙江牡丹江 157000

近年来，急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）的发病人数明显升高而且呈现年轻化的发展趋势。美国心脏协会指出，心肌梗死治疗的最佳时间是在发生缺血再灌注（ischemia reperfusion，IR）的120 min内[1]。因此，当心肌缺血发生时，应尽快恢复缺血区的血流供应，常采用的方法包括经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）和药物溶栓等。然而，血流供应的恢复将导致心肌细胞死亡，这种现象被称为心肌缺血再灌注损伤（myocardial ischemia reperfusion injury，MIRI）[2]。目前临床上仍缺乏有效的治疗方法以防止MIRI，因此探究减轻MIRI的措施，治疗其并发症至关重要。研究发现[3]，右美托咪定（Dexmedetomidine，DEX）具有改善心肌损伤、减少心肌细胞凋亡的作用。研究发现DEX通过调节MIRI的相关信号通路来发挥心肌保护作用，因此本文进行全面综述来总结DEX调节MIRI的作用机制及相关信号通路，为以后的研究提供思路。

1 IR的机制

1.1 氧化应激

氧化应激损伤导致细胞内产生大量的活性氧（reactive oxygen species，ROS），而ROS是导致MIRI的重要因素，其产生增加和清除能力降低时将会导致氧化应激和心肌细胞凋亡的发生[4]。因此，ROS是MIRI的一种至关重要的预防治疗，它能够减少再灌注过程中氧化应激引起的细胞损伤。研究发现，DEX能降低患者体内的氧化应激和炎症反应，使心肌损伤的严重程度下降，进而提高老年患者PCI的临床效果[5]。

1.2 细胞内的钙超载

钙超载引起的线粒体功能障碍是介导缺血再灌注损伤后心肌细胞死亡的重要因素，是心血管疾病研究的热点。心肌细胞的正常舒张和收缩功能取决于细胞内Ca2+水平。因此，当Ca2+超负荷时不可避免地导致心肌细胞损伤。Shen等[6]在实验中首次提出钙超载理论，并证明IR与Ca2+聚积相关。进一步研究发现，DEX可以起到和钙通道阻滞剂相似的作用，能缓解大鼠MIRI所导致的钙超载，减少心肌梗死面积和降低凋亡细胞的数量[7]。

1.3 炎症反应

过度的炎症反应是导致心肌梗死的一个显著特征。在心肌梗死模型中，肿瘤坏死因子-β（tumor necrosis factor-β，TNF-β）等促炎细胞因子的诱导和释放，白细胞介素-1（interleukin，IL-1）和白细胞介素-6（interleukin，IL-6）被稳定地描述，这些炎症因子启动级联反应，引发炎性细胞浸润。因此，在心肌梗死的治疗中，抑制炎症反应势在必行。NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）在炎症机制中发挥关键作用[8]。当心肌受到刺激时，NLRP3被激活，DEX可能通过抑制NLRP3的活性，减少中性粒细胞的产生，从而减轻炎症反应[9]。

2 DEX减轻MIRI的干预方法

2.1 DEX预处理

缺血预处理（ischemic preconditioning，IPC），即通过对心脏进行反复多次短暂的缺血刺激，来提高心肌本身对随后较长时间的MIRI的耐受力。然而，IPC操作存在严重创伤和高风险[10]，考虑临床可行性和实用性，药物预处理（pharmacological preconditioning，PPC）也相继应用。临床与基础实验研究均证实给予麻醉药物预处理可产生与IPC相类似的保护作用，从而减轻MIRI。据报道，DEX预处理可以部分降低高迁移率族蛋白B1（high mobility group protein B1，HMGB1），Toll样受体-4（toll-like receptors 4，TLR4）的表达，抑制炎症反应，减轻心肌损伤[11]。然而，麻醉药物的预处理需要在心肌缺血前进行干预，其可控性较差。

2.2 DEX后处理

如上述急性心肌梗死的不可预知性，所以药物后处理（pharmacological postconditioning，PPC）受众多研究者的关注。PPC即缺血后应用药物减轻再灌注所造成的器官损伤。药物后处理具有可控性强、时机容易把握等优点[12]。在再灌注开始时，给DEX治疗后可减少心肌细胞凋亡的数量，并防止心脏缺血再灌注损伤[13]，其机制可能与抑制线粒体通透性转换孔（mitochondrial permeability transition pore，MPTP）的开放和抑制脂质过氧化反应相关[14]。然而，值得注意的是，DEX预处理联合后处理较单纯的预处理或者后处理能更有效地抑制炎症因子的产生和释放，具有更好的心肌保护功能[15]。

3 DEX通过各相关通路保护心肌的机制

3.1 Nrf2/HO-1信号通路

目前，多项研究表明信号通路参与心肌缺血的过程。其中，核因子E2相关因子/血红素加氧酶-1（NF-E2-Related Factor 2/Heme Oxygenase-1，Nrf2/HO-1）是一种出现在人体所有细胞中的蛋白质，它被活化后转移到细胞核，并通过抗氧化反应元件（antioxidant response element，ARE）与DNA结合。Nrf2是调节氧化应激的关键转导因子，它通过调节HO-1的表达来降低氧化应激，从而保护心肌[16]。Wang等[17]首次发现Nrf2和HO-1蛋白的表达能够减少心肌梗死面积和细胞凋亡的数量，缓解I/R诱导的心肌损伤。杜佳楠等[18]发现DEX通过激活Nrf2/HO-1途径，减轻氧化应激和促进细胞增殖。同时，实验表明DEX对心肌的保护作用呈剂量相关性。

3.2 PI3K/Akt信号通路

磷脂酰肌醇-3-羟激酶/丝苏氨酸激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxykinase/seronine kinase，PI3K/AKT）信号通路参与细胞存活、凋亡、生长、心肌收缩和分子转录等多个过程，在MIRI的形成和病理发展中发挥重要作用[19]。Qin等[20]在实验中发现，DEX的心肌保护作用在联合应用PI3K/Akt途径抑制剂后作用被抵消，这表明DEX对心肌的保护作用可能与PI3K/Akt信号通路有关。最新的研究证明[21]，DEX对心肌I/R的保护作用主要是通过PI3K-Akt-mTOR途径实现的，它能清除氧自由基，减少心肌酶的释放。

3.3 RhoA /ROCK1信号通路

Rho是一种小的鸟苷三磷酸结合蛋白（guanylate binding proteins，GBPs），Rho相关蛋白激酶（Rho-kinase，ROCK）是其主要下游因子，主要由两个亚型构成，即ROCK1和ROCK2[22-23]。血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）、去甲肾上腺素以及生长因子能够激活RhoA，激活后的RhoA通过磷酸化ROCK参与细胞生理功能的调节[24-25]。RhoA/ROCK信号通路与炎症反应的调节高度相关。研究发现[26]，应用RhoA/ROCK通路抑制剂之后，炎症反应明显减轻，心肌损伤也得到明显的改善。此外，DEX能够抑制RhoA/ROCK信号通路，减轻炎症反应，提高小鼠心肌梗死后的心功能[27]。

3.4 蛋白酪氨酸激酶/信号转导和转录激活因子

（janus kinase/signaltransducer and activator of

transcription，JAK/STAT）信号通路

JAK/STAT途径将细胞外的信号传导到细胞核中，激活靶基因，是近年来发现的一组细胞内信号转导通路中的重要成员。研究发现，IR通过非常复杂的机制和多种调节途径诱导心肌损伤，如氧化应激、线粒体损伤和JAK/STAT途径。当JAK/STAT信号通路被激活后，JAK2首先被激活，使STAT1和STAT3磷酸化,而被磷酸化的STAT1或STAT3的相对水平可能决定了MIRI后心肌细胞死亡与存活之间的平衡。当抑制JAK/STAT通路活化可降低ATP的产生，增加ROS水平，并增加IR中的细胞死亡[28]。然而，当DEX预处理与JAK2/STAT3信号通路激动剂联合应用后，JAK2/STAT3信号通路被激活，抗凋亡蛋白Bcl-2的表达被提高，从而减轻大鼠MIRI[29]。

3.5 环腺苷酸结合蛋白（exchange protein directly activated by cAmp，Epac），1-Rap1信号通路

Epac作为Ras家族小分子G蛋白Rap的特异性鸟嘌呤核苷酸交换因子，它通过激活Rap，从而使Rap发挥重要信号分子作用。Epac1-Rap1是一个新的cAMP信号通路中的关键途径，在功能和病理生理学上作为各种疾病的潜在治疗靶点进行了研究，如调控血管内皮细胞的屏障功能和调节细胞增殖凋亡等功能。研究发现，心肌缺血再灌注通过诱导cAMP的产生，Epac1激活后，使其下游的Rap1活化，从而导致线粒体Ca2+超负荷、ROS产生过多，最终造成心肌细胞凋亡[30]。Yang等[31]研究发现，Epac1的激活与线粒体功能障碍有关，促进线粒体介导的细胞凋亡，使MIRI加重。然而，DEX对Epac1-Rap1信号通路的影响还尚未有报道，需要在以后的研究中去探讨。