陈 玲，曾 融，谭九美，邓 兰

(1.南方医科大学珠江医院药剂科，广东 广州 510000；2.南方医科大学珠江医院放疗科，广东 广州 510000；3.上海市第九人民医院血液科，上海 200000)

经流行病学调查发现，多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)发生率约占所有血液系统恶性肿瘤的10%，且具有不可治愈，易于复发等特点[1]。针对其发病机制分析，发现该病的出现与克隆性浆细胞异常增生有关，而浆细胞的异常增生又可分泌单克隆免疫球蛋白或M蛋白，引起机体器官及组织损伤，譬如多发性溶骨性损害、高钙血症、肾功能损害、贫血等[2]。目前临床针对该病常采用枸橼酸伊沙佐米治疗，但治疗期间可能会发生一系列不良反应，且临床缺乏预测不良反应的客观指标。Frailty评分体系是一种通过评估年龄、Katz日常生活活动量表(Katz-activity of daily living scale，Katz-ADL)、Lawton工具性日常生活活动量表(Lawton-instrumental activities of daily living scale，Lawton-IADL)、查尔森合并症指数(Charlson comorbidity index，CCI)等来反映受试者综合状态。据相关研究指出，Frailty评分体系能为预测化疗相关不良反应提供重要依据[3]。但关于其敏感度及特异度的相关文献报道颇少。本研究旨在探讨Frailty评分对枸橼酸伊沙佐米治疗MM不良反应的预测价值。结果报告如下。

1 资 料 与 方 法

1.1一般资料 回顾性分析2018年5月—2021年6月在南方医科大学珠江医院接受治疗的MM患者72例的临床资料。诊断标准：符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南》[4]中的诊断标准，经病理活组织检查确诊。纳入标准：①接受枸橼酸伊沙佐米治疗≥2个疗程；②临床资料完整；③认知功能正常；④Durie Salmon(DS)分期Ⅰ～Ⅲ期。排除标准：①对枸橼酸伊沙佐米药物过敏者；②凝血功能障碍者；③在实施枸橼酸伊沙佐米+地塞米松方案治疗前接受过其化疗药物治疗；④合并其他肿瘤者。72例MM患者中男性42例，女性30例，年龄35～78岁，平均(55.25±2.32)岁；体重指数20～27，平均23.54±2.45；DS分期：Ⅰ期15例，Ⅱ期21例，Ⅲ期36例；免疫分型:免疫球蛋白A型51例，免疫球蛋白G型15例,轻链型6例；病程6～72个月,平均(38.45±5.23)个月。

1.2治疗方法 72例MM患者均予以枸橼酸伊沙佐米联合沙利度胺、TD方案治疗。伊沙佐米(厂家：Takeda Pharma A/S，批准文号：H20180010)口服剂量4 mg，第1、8、15天；来那度胺(厂家：Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG，国药准字HJ20215003)口服25 mg，第1～21天；地塞米松(厂家：长春新安药业有限公司，国药准字H22023588)口服40 mg，第1、8、22天；每28 d为1个周期。

1.3观察指标 ①疗效评价：按照中国多发性骨髓瘤诊治指南(2020年修订)中临床疗效判定标准[5]。完全缓解(complete remission，CR)，肿瘤消失，持续时间>4周，无新病灶出现；部分缓解(partial remission，PR)，肿瘤两径乘积减少50%以上，持续时间>4周，无新病灶出现；疾病稳定(stable disease，SD)，肿瘤两径乘积减少50%以下或增大25%以下，持续时间>4周，无新病灶出现；疾病进展(disease progression，PD)，肿瘤两径乘积增大25%以上，出现新病灶。其中，总有效率=(CR+PR)例数/总例数×100%。②观察72例患者接受枸橼酸伊沙佐米治疗期间的不良反应，包括贫血、中性粒细胞减少、血小板降低、淋巴细胞降低、腹泻、便秘、恶心、呕吐、周围神经病变、外周水肿、乏力、失眠、带状疱疹、肺部感染、丙氨酸转氨酶升高、低钾血症、低磷血症、血肌酐升高等，并按照WHO分级标准，分为0级(无)，Ⅰ级(轻度反应)、Ⅱ级(中度可耐受)、Ⅲ级(中度不可耐受)、Ⅳ级(重度并威胁生命)。③比较Ⅲ～Ⅳ级组与Ⅰ～Ⅱ级组Frailty评分。Frailty评分[6]：评估内容包括年龄、Katz-ADL量表、Lawton-IADL量表、CCI指数；年龄<75分计0分，75～80岁计1分，>80分计2分；ADL评分≤4分计1分，>4分计0分；IADL评分≤5分计1分，>5分计0分；CCI分≥2分计1分，<2分计0分；将所有得分相加为总分，以总分≥2分为不良反应高危者。④分析Ⅲ～Ⅳ级不良反应的影响因素。⑤分析Frailty评分对化疗相关Ⅲ～Ⅳ级不良反应的预测效能。

1.4统计学方法 应用SPSS 22.0统计软件分析数据。计量资料比较采用独立样本t检验；计数资料比较采用χ2检验；Frailty评分与化疗相关不良反应的关系采用Cox回归模型分析；Frailty评分预测价值采用ROC曲线模型分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1治疗效果 72例MM患者均实施枸橼酸伊沙佐米治疗，CR33例(45.83%)，PR25例(34.72%)、SD9例(12.50%)、PD5例(6.94%)，总有效率为80.55%。

2.2化疗相关不良反应 72例患者中出现不良反应70例,以乏力占比最高，发生率为72.22%，其次为淋巴细胞降低25.00%、贫血18.06%，未出现任何不良反应2例。出现Ⅰ～Ⅱ级不良反应52例(72.22%)，其中兼具贫血、中性粒细胞减少、血小板降低、淋巴细胞降低、乏力共7例(9.72%)，兼具贫血、中性粒细胞减少、乏力1例(1.38%)，兼具淋巴细胞降低、腹泻、便秘、恶心、呕吐、乏力5例(6.94%)，兼具周围神经病变、外周水肿、乏力、失眠6例(8.33%)，兼具乏力、周围神经病变、低钾血症、低磷血症4例(5.55%)，兼具乏力、失眠、肺部感染、丙氨酸转氨酶升高、低磷血症2例(2.78%)，兼具带状疱疹、丙氨酸转氨酶升高、低钾血症、低磷血症、乏力1例(1.38%)，单独出现乏力26例(36.11%)。出现Ⅲ～Ⅳ级不良反应18例(25.00)，兼具贫血、血小板降低4例(5.55%)，兼具淋巴细胞降低、肺部感染1例(1.38%)，兼具贫血、淋巴细胞降低1例(1.38%)，单独出现血肌酐升高4例(5.55%)、单独出现腹泻2例(2.78%)、单独出现低钾血症2例(2.78%)、单独出现淋巴细胞降低4例(5.55%)。见表1。

表1 Ⅰ～Ⅳ级不良反应分布Table 1 Distribution of toxic and side effects of grades Ⅰ-Ⅳ (例数，%)

2.3Frailty评分比较 Ⅲ～Ⅳ级组Frailty评分高于Ⅰ～Ⅱ级组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组Frailty评分比较Table 2 Comparison of Frailty scores between two groups 分)

2.4Frailty评分与化疗相关不良反应的Cox回归分析 70例出现不良反应患者均随访12个月，平均生存时间(22.30±2.28)个月。以不良反应(Ⅲ～Ⅳ级=0，Ⅰ～Ⅱ级=1)为因变量，以Frailty评分(≥2分=0，<2分=1)为自变量进行Cox回归分析，结果显示，Frailty评分≥2分是MM患者发生Ⅲ～Ⅳ级不良反应的影响因素。见表3。

表3 Frailty评分与化疗相关不良反应的Cox回归分析Table 3 Cox regression analysis of Frailty score and chemotherapy-related toxicity

2.5预测效能分析 ROC曲线分析显示，Frailty评分预测化疗相关Ⅲ～Ⅳ级不良反应的AUC值为0.925(95%CI:0.816～1.000，P<0.001)；约登指数为0.889，敏感度为88.90%，特异度为100.00%。见图1。

图1 Frailty评分预测化疗相关不良反应Ⅲ～Ⅳ级的ROC曲线分析

3 讨 论

伊沙佐米是首个口服蛋白酶体抑制剂，临床常用于MM治疗[7-8]。针对伊沙佐米作用机制分析发现，该药物是通过选择性抑制20 S蛋白酶体发挥诱导癌细胞凋亡作用[9-10]。与第一代硼替佐米相比，伊沙佐米的半衰期更短，可能与其由血浆向病灶组织转运更快有关，故对肿瘤组织细胞的作用效果更强，能更好地抑制肿瘤细胞生长[11]。本研究结果显示，72例患者总有效率为80.55%，与Richardson等[12]的研究结果基本一致，提示伊沙佐米用于MM治疗能获取较好的临床效果。另外，该制剂也能显著延长患者生存时间，Hou等[13]研究结果显示，伊沙佐米组总生存期为25.8个月，显著长于安慰剂组15.8个月，证实伊沙佐米可有效延长患者生存时间。虽然上述药物治疗MM具有较为理想效果，但目前对于其安全性，如是否存在严重不良反应尚无具体研究阐明。据相关研究报道，因MM患者对伊沙佐米的耐受性相对较好，其药物不良反应处于易处理和控制阶段，不良反应以贫血、中性粒细胞减少、血小板降低、淋巴细胞降低、胃肠道反应(腹泻、便秘、恶心、呕吐)、周围神经病变、乏力、外周水肿等较为常见[14]。大多数患者的不良反应为Ⅰ～Ⅱ级[15]；与硼替佐米不良反应中发生频率最高、最严重的周围神经病变比较，本研究中伊沙佐米所致周围神经病变多为Ⅰ～Ⅱ级，并未出现Ⅲ～Ⅳ级周围神经病变；但有18例出现Ⅲ～Ⅳ级腹泻、肺部感染、低钾血症、血肌酐升高及血液学不良反应。有研究指出，无法耐受治疗药物的不良反应是影响MM患者预后的重要原因之一，在此情况下，临床应重视抗肿瘤药物带来的不良反应[16]。

Frailty评分体系是由年龄、Katz-ADL量表、Lawton-IADL量表、CCI指数4个维度组成，通过评估综合状态来反映对抗肿瘤药物耐受性。季丽莉等[17]研究显示，在MM患者中，结合其年龄因素，采用Frailty评分体系评估，能为预测患者化疗相关不良反应提供重要参考。国外大样本研究已证实，Frailty评分体系在评估化疗耐受性中的可靠性[18]。本研究结果显示，Ⅲ～Ⅳ级组Frailty评分高于Ⅰ～Ⅱ级组，说明Frailty评分与不良反应的严重程度具有密切关联，即Frailty评分较高者(总分≥2分)，其化疗耐受性相对也更差，实施伊沙佐米治疗时更需关注安全性。本研究为了进一步论证Frailty评分与不良反应严重程度的关系，将其纳入Cox回归模型中分析，结果显示Frailty评分≥2分是MM患者发生Ⅲ～Ⅳ级不良反应的影响因素。在ROC曲线模型中也可见，Frailty评分预测化疗相关不良反应Ⅲ～Ⅳ级AUC值为0.925 ，敏感度为88.90%，特异度为100.00%，提示其具有较高的预测价值，能为临床评估MM患者是否适合枸橼酸伊沙佐米治疗提供重要指导。

综上所述，MM患者采用枸橼酸伊沙佐米治疗期间常见的不良反应为乏力、贫血、血小板降低等；于治疗期间采用Frailty评分体系评估，有利于及时发现不良反应高危者，进而为治疗方案调整提供指导。