孙玲娣，王坚，郭子铭，何敏，沙莎，何佳，刘佳，顾小伟

江阴市人民医院放疗科，江苏 江阴 214400

多原发癌（multiple primary cancer，MPC）是指机体同一或不同器官同时或先后发生的≥2个的原发性恶性肿瘤。近年来，随着CT等肺癌早期筛查技术的发展，靶向治疗、免疫治疗、体部立体定向放射治疗等逐渐应用于临床，使肺癌患者的生存时间逐渐延长，合并MPC的比例不断提高。因此，对于合并肺癌的MPC进行相关分析及研究有助于临床诊断及治疗。本研究探讨合并肺癌的MPC患者的临床特征和预后，为临床实践提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2010年9月至2022年2月江阴市人民医院收治的肺癌患者的病历资料。诊断标准：MPC的诊断符合Warren和Gates[1]制定的标准，肺癌的诊断符合《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2022版）》[2]中的相关标准。纳入标准：①经病理学检查证实为恶性肿瘤；②每种肿瘤有独立的病理学特点；③肿瘤发生于不同器官或同一器官但互相不连续。排除标准：复发或转移性肿瘤。依据纳入和排除标准，本研究共纳入6445例肺癌患者，其中肺癌为唯一肿瘤患者6136例，合并肺癌的MPC患者309例。按肿瘤发生时间间隔将309例合并肺癌的MPC患者分为同时性多原发癌（synchronous MPC，sMPC）和异时性多原发癌（metachronous MPC，mMPC）[3]，两种原发肿瘤确诊时间间隔≤6个月为sMPC，＞6个月为mMPC，其中sMPC患者70例，mMPC患者239例；肺癌首发（lung cancer first，LCF）患者154例（包括mMPC中肺癌首发及sMPC），肺外器官首发（other cancer first，OCF）155例；二原发肿瘤286例，三原发肿瘤23例。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 资料收集

收集合并肺癌的MPC患者的临床特征，包括性别、年龄、吸烟史、肺癌病理类型、MPC受累器官分布情况、发病时间间隔、放化疗情况等。分期采用美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）肺癌TNM分期。

1.3 随访

采用定期门诊复查、病案室资料查询及电话等方式对309例合并肺癌的MPC患者进行随访，随访时间截至2022年3月31日，共失访5例，记录患者的总生存期（overall survival，OS）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0软件对所有数据进行统计分析，偏态分布计量资料以中位数（四分位数间距）[M（P25，P75）]表示，组间比较采用 Mann-WhitneyU检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间比较采用Log-rank检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征的比较

共纳入肺癌患者6445例，以肺癌为唯一肿瘤患者6136例，其中男3874例，女2262例；合并肺癌的MPC患者309例，占全部肺癌的4.79%（309/6445），其中男228例，女81例。sMPC与mMPC合并肺癌的MPC患者性别、吸烟史、肺癌病理类型、肺癌TNM分期、第二原发癌年龄比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；sMPC与mMPC合并肺癌的MPC患者首发癌年龄比较，差异有统计学意义（Z=3.471，P=0.001）（表1）。

表1 sMPC和mMPC合并肺癌的MPC患者的临床特征（n=309）

2.2 受累器官分布情况

309例合并肺癌的MPC患者共合并肿瘤332例次，累及器官前五名分别为胃、肺、食管、结直肠、乳腺。sMPC患者73例次，常累及器官依次为胃、食管、肺、结直肠、乳腺，mMPC患者259例次，常累及器官依次为胃、肺、食管、结直肠、乳腺（表2）。首发癌即接受放疗患者共73例次，其中LCF 28例次，OCF 45例次，消化系统、呼吸系统及头颈部肿瘤共56例次，占76.7%（56/73），肺癌为第二或第三原发癌共54例次，占74.0%（54/73）。

2.3 发病时间间隔情况的比较

154例LCF患者中，＜1年81例，≥1年且＜2年17例，≥2年且＜5年24例，≥5年且＜10年20例，＞10年12例；155例OCF患者中，＜1年10例，≥1年且＜2年18例，≥2年且＜5年57例，≥5年且＜10年39例，＞10年31例；LCF与OCF患者发病时间间隔比较，差异有统计学意义（Z=-7.972，P＜0.01），LCF患者发病平均时间间隔明显短于OCF患者。以第一原发癌确诊时间计算，首次确诊肿瘤即接受放疗和/或化疗180例（58.3%），未接受放疗和/或化疗129例（41.7%），与第二原发癌的中位间隔时间分别为 32.6（7.1，73.6）个月和 41.0（5.6，80.2）个月，二者比较，差异有统计学意义（Z=-2.987，P=0.003）。154例LCF患者中，曾接受放疗和/或化疗104例（67.5%），未接受放疗和/或化疗50例（32.5%），与第二原发癌中位间隔时间分别为38.0（9.7，73.3）个月和52.5（8.7，87.4）个月，二者比较，差异无统计学意义（Z=-1.762，P=0.078）。155例OCF患者中，曾接受放疗和/或化疗76例（49.0%），未接受放疗和/或化疗79例（51.0%），与第二原发癌中位间隔时间分别为29.4（4.6，74.0）个月和38.0（4.0，80.2）个月，二者比较，差异有统计学意义（Z=-3.818，P＜0.01）。

2.4 生存情况的比较

以第一原发癌确诊时间计算，合并肺癌的MPC患者的中位OS为104.9个月（95%CI：82.8～126.9个月），sMPC患者的中位OS为44.3个月（95%CI：14.6～73.9个月），明显短于mMPC患者的124.4个月（95%CI：91.7～157.2个月），差异有统计学意义（χ2=39.953，P＜0.01）（图1）；LCF患者的中位OS为91.1个月（95%CI：69.9～112.3个月），明显短于OCF患者的138.1个月（95%CI：91.0～185.1个月），差异有统计学意义（χ2=13.114，P＜0.01）（图2）；男性合并肺癌的MPC患者的中位OS为91.3个月（95%CI：82.8～126.9个月），明显短于女性患者的162.4个月（95%CI：107.4～217.3个月），差异有统计学意义（χ2=9.537，P=0.001）；吸烟合并肺癌的MPC患者的中位OS为97.6个月（95%CI：73.3～121.8个月），短于不吸烟患者的124.4个月（95%CI：74.5～174.4个月），差异有统计学意义（χ2=5.092，P=0.024）。

图1 sMPC（n=70）和mMPC（n=239）合并肺癌的MPC患者的OS曲线

图2 LCF（n=154）和OCF（n=155）合并肺癌的MPC患者的OS曲线

3 讨论

肺癌的发病率和病死率分别居全球恶性肿瘤第二位（11.4%）和第一位（18.0%），中国每年肺癌新发病例约70.5万例[4]。研究显示，MPC发病率为0.52%～17.00%[3,5-6]。有关多原发肺癌的诊断及回顾性研究越来越多，但肺癌合并肺外器官恶性肿瘤仅有少量报道。本研究探讨合并肺癌的MPC患者的临床特征及预后，加深对此类疾病的重视和经验积累，从而指导临床实践。

本研究中合并肺癌的MPC患者占所有肺癌的4.79%，男性的发病率高于女性，比例为2.8∶1，与既往文献报道的0.9∶1～3.5∶1一致[5]，这可能与男性更易暴露于吸烟相关危险因素有关[7]。合并肺癌的MPC患者中肺癌病理类型主要为腺癌、鳞状细胞癌、神经内分泌癌，与单发肺癌的流行病学特点一致。本研究肺癌合并鼻咽、喉、口咽等上呼吸道及消化系统恶性肿瘤共占合并肺癌的MPC患者的59.2%（183/309），原因可能与区域癌变[8]有关，即上呼吸道和消化系统上皮组织长期暴露于相似的致癌因素（如吸烟）下，导致组织细胞出现广泛DNA损伤，黏膜上皮区域产生癌变，逐步转化为MPC。持续吸烟可能是第二原发肿瘤发生的关键因素[9-10]。

本研究结果显示，LCF患者的中位OS为91.1个月（95%CI：69.9～112.3个月），明显短于OCF患者的138.1个月（95%CI：91.0～185.1个月），与奥婷等[11]的研究结果相一致。Kim等[12]研究表明，LCF与OCF患者重复癌发生的时间间隔无明显差异，原因可能与种族差异、地域环境及医疗水平有关。此外，LCF与OCF患者重复癌时间间隔超过5年的比例分别为20.78%（32/154）、45.16%（70/155），提示原发癌在治疗稳定5年以后仍需继续随访，便于早期筛查发现第二原发癌。

本研究309例合并肺癌的MPC患者中，与首次确诊肿瘤未接受放疗和/或化疗的患者相比，首次确诊肿瘤即接受放疗和/或化疗患者与第二原发癌的中位间隔时间更短。可能原因包括以下2个方面：一方面，机体在短时间内接受多重抗肿瘤治疗，免疫系统得不到及时修复，从而削弱了机体抗肿瘤免疫功能；另一方面，放疗和/或化疗会诱导DNA突变，从而导致MPC的发生。首发癌即接受放疗的患者中，消化系统、呼吸系统及头颈部占比76.7%，第二或第三原发癌为肺癌的占74.0%，提示首发癌接受放疗的患者，应警惕第二原发肺癌的发生。

本研究从诊断第一原发癌开始计算，sMPC患者的中位OS明显短于mMPC患者，LCF患者的中位OS明显短于OCF患者，提示sMPC合并LCF患者的预后最差。可能原因包括以下4个方面：①由于sMPC患者的肿瘤组织来源不同，治疗手段也不同，患者在短期接受密集治疗后免疫功能明显下降，机体恢复差，导致治疗周期延长，肿瘤控制效果不佳；②在确诊第二原发癌时，患者往往因生理条件限制或主观因素等，采取非根治性手术或非手术治疗；③第一原发癌出现复发或转移；④肿瘤细胞的生物学行为较差。表明MPC患者的预后可能与第二原发癌出现的时间有关，时间间隔越长，患者的预后越好[13]。也有研究显示，肺癌是MPC患者最主要的死亡原因，合并肺癌的MPC患者的预后与另一个原发癌无关[14]。

肺癌合并的MPC可发生于多个脏器，吸烟是潜在的危险因素，既往有肿瘤放化疗史、定期全面筛查有助于早期诊断MPC，从而早期治疗以改善预后。但本研究为回顾性分析，有部分数据记录及随访数据不全，故仍需要大样本数据进一步研究。

综上所述，合并肺癌的MPC的发病率较高，常累及胃、肺、食管、结直肠、乳腺等器官，sMPC、LCF、首次确诊肿瘤即接受放疗和/或化疗、有吸烟史患者的预后较差。