杨梦霞，毛昀，朱世杰，芦殿荣#

1中国中医科学院望京医院肿瘤科，北京 100102

2北京中医药大学研究生院，北京 100029

3湖南中医药大学第二附属医院肿瘤血液科，长沙 410005

骨转移常见于晚期恶性肿瘤患者，其产生的疼痛、脊髓压迫、病理性骨折等一系列并发症显著降低了患者的生活质量[1]。目前，临床上主要以缓解患者疼痛、预防或延缓骨转移为治疗目标[2]。西医多通过手术、放疗、双膦酸盐类药物延缓骨转移，但总体疗效欠佳，且不良反应明显[3]。临床研究表明，中西医结合治疗骨转移癌具有一定的临床疗效，但各研究的样本量大小不一，缺乏一定的说服力，且可靠性尚未有循证医学证据支持[4]。本研究对中西医结合治疗骨转移癌的临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）进行系统评价，旨在探讨中西医结合治疗骨转移癌的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 检索策略

通过计算机在英文数据库Cochrane Library、PubMed、Embase和中文数据库中国生物医学文献服务系统、中国知网、万方数据库和维普数据库中检索中西医联合治疗骨转移癌的RCT，检索时间为建库至2020年11月。中文检索词为“中医”“肿瘤”“骨转移”，英文检索词为“traditional Chinese medicine”“tumour”“bone metastasis”。

1.2 文献纳入和排除标准

纳入标准：①研究类型。中西医联合治疗骨转移癌的所有RCT，文种限定为中英文。②研究对象。所有肿瘤患者均通过病理或细胞学检查确诊，且骨转移通过影像学检查（如X线、CT、MRI等）确诊。③干预措施。对照组采取西医常规干预，观察组采取西医常规干预联合中医干预。④结局指标。a.骨转移疗效。完全缓解（complete response，CR），影像学检查（如X线、CT、MRI等）未发现任何病灶，至少持续4周；部分缓解（partial response，PR），成骨性病灶密度较之前有减小的表现或溶骨性病灶的体积较之前有所缩小或再次出现钙化的表现，至少持续4周。b.骨转移癌痛缓解情况。显效，治疗后疼痛评分与治疗前相比下降至少2个级差；有效，治疗后疼痛评分与治疗前相比下降1个级差。c.生活质量。治疗后卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分较治疗前升高至少10分为有效。d.中医证候临床疗效。以《中药新药临床研究指导原则》为参考依据，治疗后中医证候积分较治疗前下降至少30%为有效。e.活动能力改善情况。活动自如为0级，活动受限轻微但生活尚可自理为Ⅰ级，活动受限明显且需要他人帮助为Ⅱ级，活动彻底受限且卧床不起为Ⅲ级。治疗后活动能力较治疗前改善≥2级为显效，治疗后活动能力较治疗前改善1级为有效。排除标准：①结局指标评价标准不符合要求；②文献重复发表。

1.3 文献质量评价与资料提取

两名研究者分别按照上述标准独立进行文献和资料筛选及有效数据提取，如意见不一致，则由第3个专业人士决定是否纳入。方法学质量评价参考Cochrane手册提供的风险偏倚评估管理工具。资料提取包括各组随机分配的病例数、干预措施、研究方法学质量信息、结局指标等。

1.4 统计学分析

采用RevMan 5.3软件对数据进行统计分析，针对二分类变量，以相对危险度（relative risk，RR）及95%置信区间（confidence interval，CI）作为疗效分析统计量。根据Chi2的P值和I2评估各研究间的异质性，I2＜50%、P＞0.05时，表明各研究间不存在异质性，选择固定效应模型；I2≥50%、P≤0.05时，表明各研究间存在异质性，选择随机效应模型。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果及纳入研究的基本特征

本研究初步筛选出2185篇文献，剔除重复文献后余1995篇，阅读题目和摘要筛选出40篇，剔除非RCT 3篇，阅读全文复筛后余37篇，剔除结局指标评价标准不符合要求者12篇，最终纳入25篇文献[2,4-27]。纳入研究的基本特征，见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.2 纳入研究的方法学质量评价

最终纳入的25项研究均对患者采取随机分组，其中2项研究[5,23]根据就诊及入院先后顺序分组，12项研究[2,8,10,15,18-22,24,26-27]明确提出随机分组方式为随机数字表法，其余研究的随机方法均未描述；所有研究均未提及是否有隐藏分配方案，是否对受试者、实施者、最终结果评价者施行盲法；所有研究均不存在不完整数据，均不清楚是否有选择性报道和其他偏倚。对最终纳入的25篇文献开展方法学质量评价，评估结果见图1。

图1 纳入研究的方法学质量评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 骨转移疗效 与西医常规干预相比，中西医结合干预能够有效缓解恶性肿瘤骨转移灶的骨质破坏（RR=1.41，95%CI：1.21～1.64，P＜0.01）。（图2）

图2 骨转移疗效的Meta分析森林图

2.3.2 骨转移癌痛 与西医常规干预相比，中西医结合干预能够有效缓解恶性肿瘤骨转移引起的疼痛（RR=1.56，95%CI：1.40～1.74，P＜0.01）。（图3）

图3 骨转移癌痛的Meta分析森林图

2.3.3 KPS评分 与西医常规干预相比，中西医结合干预能够有效提高恶性肿瘤骨转移患者的KPS评分（RR=1.69，95%CI：1.51～1.89，P＜0.01）。（图4）

图4 KPS评分的Meta分析森林图

2.3.4 中医证候临床疗效 与西医常规干预相比，中西医结合干预能够有效改善恶性肿瘤骨转移患者的中医证候（RR=1.58，95%CI：1.39～1.80，P＜0.01）。（图5）

图5 中医证候临床疗效的Meta分析森林图

2.3.5 活动能力 与西医常规干预相比，中西医结合干预能够有效改善恶性肿瘤骨转移患者的活动能力（RR=1.32，95%CI：1.15～1.52，P＜0.01）。（图6）

图6 活动能力的Meta分析森林图

3 讨论

近年来，肿瘤的发病率逐年升高，患者的生存期有延长趋势，恶性肿瘤骨转移发病率随之升高，研究认为，约2/3的晚期恶性肿瘤患者会发生骨转移[28]。面对骨转移癌的高发病率，现代医学多采用唑来膦酸、帕米膦酸二钠等双膦酸盐类药物进行治疗，但存在一系列不良反应（如骨折风险增加等），因此亟需寻找更合适的治疗方案。研究显示，对于晚期恶性肿瘤患者，常规西医干预联合中医干预不仅能够减轻不良反应，取得较为满意的临床疗效，还能够改善患者的生活质量，延长患者的生存期[29]。

本研究纳入25个RCT，其中1篇为中药外用途径，1篇为中药口服联合穴位贴敷、针刺的中医综合疗法，其余皆为中药口服，结果发现，中西医结合干预在治疗恶性肿瘤骨转移方面更具有优势。此外，本研究发现，纳入的文献中所用中药大多归肾经，可能是由于“肾藏精，主骨生髓”，骨转移必责之于骨，故联合归肾经中药治疗可有效缓解骨转移；且通过检索原方成分发现，补骨脂、骨碎补和透骨草出现次数较多，这3味药可通过肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、ErbB、FOXO、磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide 3-kinases，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称AKT）等信号通路发挥抗骨转移作用，故常作为补肾类基础固定组方用于恶性肿瘤骨转移的治疗[30]。随着骨转移的缓解，骨转移所致一系列并发症如疼痛、骨折等也得以减轻，因此患者的KPS评分、中医证候及活动能力改善，这与本文纳入研究中的结果一致。

然而，本研究还存在以下局限性：①文献质量普遍偏低。纳入的25项研究中仅有14项研究说明了随机分组的具体方法，而其余文献均未提及；所有研究均不清楚是否有隐藏分配方案，如果不隐藏，则会出现选择偏倚；所有研究均不清楚是否施行盲法，如果对受试者、实施者、最终结果评价者均不设盲，则可能导致实施和测量偏倚。②低检验效能。参考文献的样本量比较小，此外，其估算根据均未提及。③干预措施的选择。对照组予以西医常规干预，观察组在西医常规干预的基础上联合中医干预，然而其中药组方多为作者的经验方，加减依据均未注明出处，造成了干预措施的多样化，不能得出具体的结论。④因最终纳入的文献数量有限和试验设计不够规范，可能会影响系统评价的等级推荐。

综上所述，本研究通过检索RCT并对相关数据进行提取，进行多次反复的Meta分析，发现中西医结合干预在治疗恶性肿瘤骨转移方面更具有优势，能有效减轻骨转移，缓解癌痛，提高KPS评分，改善中医证候及活动能力。然而，由于最终纳入文献的方法学质量普遍较差，样本量较小，试验设计过程尚不够规范和严谨，鼓励此领域的专业人员开展进一步的相关RCT，以求更准确地证实中西医结合干预在治疗骨转移癌方面的疗效。