乔丽梅 ,李亚雄 ,王小燕 ,刘 源 ,字云峰 ,陈 铖

(1.云南省肿瘤医院(昆明医科大学第三附属医院)麻醉科,云南昆明 650118;2.昆明医科大学附属延安医院心脏大血管外科,云南昆明 650051)

围手术期神经认知障碍(perioperative neurocognitive disorders,PND)是一种麻醉和手术后常见并发症,表现为记忆受损、信息处理能力下降等,严重影响患者术后恢复,甚至导致死亡率增高[1-2]。体外循环(cardiopulmonary bypass,CPB)下的心脏手术PND 发生率极高,尤其是全主动脉弓(全弓)置换并支架象鼻术中会应用深低温停循环(deep h ypothermic circulatory arrest,DHCA)技术,易发生脑缺血缺氧,并发PND 的可能性更大,及早预测PND 的发生并给予干预措施尚亟待解决[3]。研究表明,在心脏手术期间,局部脑氧饱和度(cerebral regional oxygen saturation,rSc O2)的下降与术后神经系统并发症之间有显著相关性,术中rScO2较基础值的变化值对于发生PND 的预测价值更有临床意义[4-5]。国内全弓置换术后PND 与rSc O2关系的报道较少。本研究旨在探讨全弓置换并支架象鼻术中rSc O2监测对于PND 的预测价值以及术后早期神经损伤标记物S100β蛋白和神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE)浓度变化与PND 的关系,并分析PND 发生的危险因素,为预防和减少DHCA 的心脏手术后PND 的发生提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 病例选择

选取昆明医科大学附属延安医院心脏大血管外科2020年8月至2021年9月拟行全主动脉弓置换并支架象鼻术的Stanford A 型主动脉夹层患者,NHYA 分级Ⅱ～Ⅲ级,ASA 分级Ⅱ～Ⅳ级。本研究经过昆明医科大学附属延安医院医学伦理委员会审查批准(2020-048-01),所有患者或家属签署知情同意书。

排除标准:①术前有脑出血、脑栓塞等中枢神经系统疾病史者;②既往长期服用镇静药、抗精神药及其他药物依赖者;③有精神障碍或精神障碍家族史者;④有慢性肝肾功能不全病史;拒绝配合或在语言上无法进行有效沟通交流者;⑤术前简易精神状态检查(Mini-mental State Examination,MMSE)量表评估为术前认知障碍者(评估依据:文盲＜17,小学＜20,初中及以上＜24)[6]。

剔除标准:①因死亡或术后状态差无法进行MMSE评估者;②术中改变术式者;③资料缺失者。

记录每位患者的一般临床资料,包括性别、年龄、体质量、吸烟饮酒史、高血压、糖尿病及手术麻醉史等。

1.2 麻醉及监测

患者入室后,常规监测心电图、血氧饱和度、rSc O2、心率、平均动脉压(mean arterial pressure,MAP),颈内静脉穿刺置管测中心静脉压,桡动脉穿刺置管测有创血压。静脉注射咪达唑仑0.1 mg/kg,依托咪酯0.3 mg/kg,舒芬太尼0.7～1.0μg/kg,罗库溴铵0.6 mg/kg全麻诱导。诱导后行气管插管机械通气,VT6～8 mL/kg,FiO2维持在60%～80%。手术全程持续泵入顺阿曲库铵1～2μg/(kg·min),舒芬太尼0.7～1.0μg/(kg·h),异丙酚2.0～4.0 mg/(kg·h)和右美托咪啶0.6～1.0μg/(kg·h)及吸入七氟烷,静吸复合维持麻醉。

1.3 观察指标

记录每位患者的围手术期情况,包括CPB、DHCA、麻醉、手术、机械通气及ICU 停留时间,术中失血、输血及血管活性药物应用情况等。

1.4 rScO2 的监测

用酒精棉球清洁患者额部皮肤进行脱脂处理后,左右传感器置于双侧前额发际以下,胶布固定以动态监测患者rScO2。记录患者诱导后(T1)、CPB 开始时(T2)、DHCA 时(T3)、复温到36℃时(T4)、停CPB 1 h(T5)、术毕(T6)的rSc O2和MAP值。以左脑和右脑的rScO2平均值记录,T1作为基础值,计算术中rScO2平均值,术中rScO2最低值(rScO2min),较基础值下降最大百分比(rScO2%max)及其持续时间。

1.5 受试者进行认知功能的评估及分组

采用MMSE 量表对受试者进行认知功能的评估。所有入组患者均由统一培训的固定人员分别于术前、拔管当天和术后7 d进行MMSE 评估。计算患者术前评分的标准差(standard deviation,SD),分别将患者拔管当天及术后7 d的评分与术前进行比较,如果任意一时点评分下降≥1个SD,则认为该患者发生了PND,列为PND 组,反之列为非PND 组。

1.6 S100β蛋白和NSE的检测及分析

分别于诱导后(Ta)、复温到36℃(Tb)及停CPB 1 h(Tc)、6 h(Td)、24 h(Te)采集患者中心静脉血5 mL,4℃条件下,3 000 r/min离心10 min获得血浆,并保存于-80℃冰箱,采用ELISA 法测量S100β蛋白和NSE的浓度。

1.7 统计学分析

使用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析,符合正态分布的计量资料以均数±标准差()表示,独立样本t检验比较两组间差异,非正态分布的计量资料采用中位数(四分位数间距)[M(P25,P75)]表示,组间比较采用Mann-WhitneyU检验,重复测量方差分析比较两组分别在不同时点差异,若不满足球形检验,采用Greenhouse-Geisser 法进行校正;计数资料以[n(%)]表示,用χ2检验或Fisher 确切概率法分析;将单因素分析结果有统计学意义的PND 相关危险因素纳入二元Logistic回归,结果用OR及95%CI表示;rScO2%max预测PND 发生的临界值采用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线分析并计算曲线下面积(area under the receiver operating characteristic curve,AUC)及敏感度和特异性。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PND的发生情况

共收集2020年8月至2021年9月拟行全弓置换并支架象鼻术的Stanford A 型主动脉夹层患者136例,按照纳入排除标准入选患者75 例(术前MMSE 评估发生认知障碍者48 例,拒绝参与者4例,有中枢神经系统疾病史者6例,肝肾功能不全者3例);剔除因死亡或术后状态差无法进行评估者5例,术中改变术式为改良Cabrol术2例,改为Bentall术1例以及资料缺失者2例。最终本研究纳入65例患者,PND 的发生率为44.6%(29/65)。

2.2 两组患者一般情况及围手术期变量的比较

单因素分析结果显示,PND 组和非PND 组患者是否吸烟、是否服用β受体阻滞剂差异有统计学意义(P＜0.05);年龄、性别、体质量、左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)、是否饮酒以及是否有高血压、糖尿病、肺不张、高血脂、胸腔积液、呼吸衰竭及手术麻醉史和ASA 分级(Ⅲ/Ⅳ级)、心功能分级(Ⅱ/Ⅲ级)差异无统计学意义(P＞0.05,表1)。

两组患者DHCA 中最低鼻咽温及直肠温、DHCA时间、ICU停留时间、主动脉阻断时间、术中失血和输血量、血管活性药物用量差异无统计学意义(P＞0.05);PND组的麻醉、手术、机械通气及CPB时间显著长于非PND组(P＜0.05,表1)。

表1 两组患者一般临床资料及围手术期变量的比较Tab.1 Comparison of general clinical data and perioperative variables between the two groups [(),M(P25,P75)]

表1 两组患者一般临床资料及围手术期变量的比较Tab.1 Comparison of general clinical data and perioperative variables between the two groups [(),M(P25,P75)]

续表1

2.3 二元Logistic 回归分析结果

将基础资料和术中变量中单因素分析有意义的指标(是否吸烟、是否服用β受体阻滞剂及手术、麻醉、CPB及机械通气时间)纳入二元Logistic回归中,分类变量赋值为(吸烟=1,不吸烟=0;服用β受体阻滞剂=1,不服用=0),结果显示,吸烟(OR=3.412,95%CI:1.412～11.258,P＜0.05)和CPB时间(OR=1.011,95%CI:1.001～1.022,P＜0.05)是PND发生的独立危险因素(表2),Hosmer-Lemeshow检验显示,模型的拟合优度好(χ2=3.160,P=0.870)。

表2 全弓支架象鼻术患者PND危险因素的二元Logistic 回归分析结果Tab.2 Results of binary L ogistic regression analysis of PND risk factors in patients undergoing total arch stent elephant nose surgery

ROC曲线确定CPB 时间＞215 min对PND 有预测意义,预测PND 的AUC=0.695(95%CI:563～826,P＜0.01),敏感度72.4%,特异性61.1%(图1)。

图1 CPB时间预测PND的ROC曲线Fig.1 ROC curve for CPB time prediction of PND

2.4 两组患者术中rScO2 和MAP 值及rScO2 相关指标的比较

T2时两组患者的rSc O2值明显低于T1时(P＜0.05);T3、T6时PND组患者的rScO2值明显低于T1时和非PND组(P＜0.05);两组患者MAP组间差异无统计学意义(P＞0.05);两组患者T2、T3、T4时的MAP显著低于T1时(P＜0.001);PND 组内患者T6时MAP高于T1时(P＜0.05)(图2);PND组患者的rScO2平均值、rScO2min显著低于非PND 组,rScO2%max显著高于非PND组(P＜0.05),两组间rScO2下降持续时间差异无统计学意义(P＞0.05,表3)。

表3 两组患者术中各时间点rScO2 相关指标的比较Tab.3 Comparison of rScO2 related indicators between the two groups at each intraoperative time point

图2 两组患者术中各时间点rScO2(A)及MAP(B)的比较Fig.2 Comparison of rSc O2(A)and MAP(B)between the two groups at each intraoperative time point

ROC曲线确定rScO2%max的临界值为＞9.89%,预测PND 的AUC为0.658(95%CI:0.525～0.791,P＜0.05),敏感度和特异性分别为48.3%及75.0%(图3)。

图3 脑氧值较基础值下降最大百分比rScO2%max 预测PND的受试者工作特征(ROC)曲线Fig.3 ROC curve of rScO2%max for predicting PND

2.5 两组患者MMSE评分比较

两组患者术前MMSE 评分差异无统计学意义(P＞0.05),PND组在拔管当天和术后7 d的MMSE评分低于非PND组(P＜0.01);PND组拔管当天及术后7 d的MMSE评分较术前降低(P＜0.001),与拔管当天比较,PND 组术后7 d的MMSE 评分有所升高(P＜0.001);与术前比较,非PND组拔管当天及术后7 d的MMSE评分降低(P＜0.01),非PND组拔管当天和术后7 d的MMSE评分差异无统计学意义(P＞0.05,表4)。

表4 两组患者各个时间点MMSE评分的比较Tab.4 Comparison of MMSE scores between the two groups at each time point ()

表4 两组患者各个时间点MMSE评分的比较Tab.4 Comparison of MMSE scores between the two groups at each time point ()

统计量:时间点F=103.708,P ＜0.001;时间点*组别F=24.861,P＜0.001;组间F=8.697,P=0.004。与非PND 组比较,*P＜0.01。

2.6 两组患者生化指标浓度的比较

PND 组Tc、Td时点的S100β蛋白 和NSE 浓度显著高于非PND组(P＜0.01),且在PND组中S100β蛋白和NSE 浓度均于Tc时达高峰;与Ta时比较,PND 组患者在Tc、Td时的S100β蛋白浓度明显升高(P＜0.001);非PND 组患者T4时的S100β蛋白浓度高于Ta时(P＜0.05);与Ta时比较,PND组患者在Tb、Tc、Td、Te时的NSE浓度明显升高(P＜0.01);非PND组患者Td、Te时的NSE浓度高于Ta时(P＜0.05,表5)。

表5 两组患者各时间点S100β蛋白和NSE浓度的比较Tab.5 Comparison of S100βand NSE protein concentrations between the two groups at each time point ()

表5 两组患者各时间点S100β蛋白和NSE浓度的比较Tab.5 Comparison of S100βand NSE protein concentrations between the two groups at each time point ()

两组患者各时间点S100β蛋白浓度比较的统计量:时间点F=8.025,P＜0.001;时间点*组别F=8.651,P＜0.001;组间F=8.845,P=0.004。两组患者各时间点NSE浓度比较的统计量:时间点F=4.834,P=0.008;时间点*组别F=11.667,P＜0.001;组间F=4.031,P=0.049。与非PND组相比较,*P＜0.01;与Ta 时点相比较,#P＜0.001。

3 讨 论

PND 是手术麻醉后常见的神经系统并发症,主要表现为记忆、定向力及认知能力的障碍,研究表明在心脏手术后数周内发生率高达30%～80%,3～6个月后降至10%～60%[7]。FUDICKAR 等[8]发现CPB心脏手术患者的PND 发生率为43%,本研究为44.6%,与该研究结果接近。PND 严重影响患者预后及远期生存率,因此,早期诊断和预防至关重要。神经认知筛查量表在评估筛查PND 中起重要作用,本研究采用MMSE量表,其敏感度和特异性较高,主要进行术前筛查及术后评估,无法在术中实时监测认知功能,因此,筛选术中实时监测的客观指标,对降低PND 发生率有重要意义。

近红外光谱监测rSc O2是一种无创监测脑氧供需平衡的方法,可实时监测脑组织缺血缺氧状态,为外科手术后神经并发症提供预测价值[9]。rScO2具有准确性高、无创且不受温度影响等优点,广泛应用于心脏手术中[10]。本研究采用rSc O2观察其与PND 发生的关系,结果显示,PND 组患者DHCA 期间rScO2值明显下降,且低于非PND 组,术中rSc O2平均值、rSc O2最低值也显著低于非PND 组,术中rScO2降低提示脑灌注不足,脑灌注持续降低可影响神经系统功能,因此,术中rSc O2降低与PND 显著相关,这与以往研究一致。

目前rSc O2下降幅度预测PND 的阈值未统一。唐东彪等[11]发现,胃肠道肿瘤手术患者术中rSc O2与基础值差值＞13%和rSc O2＜55%的时间与PND有显著相关性;梁月影等[5]研究表明,轻度认知功能障碍老年患者腰椎手术术中rSc O2%max＞13.74%可作为预测PND 发生的指标。本研究采用rScO2%max来确定全弓支架象鼻术中监测rSc O2对于预测PND发生的临界值,结果表明,术中rScO2%max＞9.89%时易发生PND,与上述研究相比rSc O2的下降范围更窄,这可能与主动脉夹层患者手术技术复杂,CPB和DHCA 有关。全弓置换并支架象鼻术是治疗Stanford A 型主动脉夹层的常用术式,涉及CPB 及DHCA,是一种非常复杂的心脏外科手术,极易引起不同程度的组织器官损害[12]。术中DHCA 延长了脑细胞的存活时间,使脑组织存储的氧气不断消耗,最终导致脑细胞缺氧损伤[13],本研究中PND 组rScO2显著降低及其最低值是在DHCA 期间,rSc O2%max也位于DHCA期间,说明DHCA 对rSc O2值的影响较显著。此外,CPB引起血流动力学变化,减少血管灌注,导致脑缺血缺氧,增加炎性因子释放,加剧脑细胞组织损伤,可能引起rScO2下降。本研究证明CPB 及DHCA 对rSc O2及神经认知障碍有影响,证实rScO2值下降与PND 的发生相关。本研究的术中rSc O2%max临界值较上述研究略低,提示在全弓置换术中,临床医生应严格地控制rSc O2的下降范围,术中一旦发现r Sc O2值下降,应及时采取干预措施,尽量避免其下降范围超过9.89%。

既往研究证明,S100β蛋白及NSE 是特征性神经损伤标记物[14]。在正常情况下血液和脑脊液中S100β的水平可忽略不计,在CPB 复温阶段开始升高,CPB 后1 h达到峰值,CPB 后24 h恢复基线水平[15]。本研究中CPB 停机后1 h 及6 h PND 组的S100β蛋白和NSE浓度显著高于非PND 组,且停机1 h达高峰,说明在CPB期间和停机后升高的S100β蛋白和NSE水平与早期PND 相关。

研究发现,患者出现认知障碍与麻醉手术有密切关系[16],本研究中单因素分析发现麻醉、手术及机械通气时间与PND 的发生有关,说明长时间的麻醉手术操作及机械通气会对患者神经认知功能造成严重损伤。本研究中吸烟是PND 发生的独立危险因素,与之前研究一致[17]。本研究CPB 时间构成PND 的独立危险因素,CPB时间＞215 min为预测PND 的临界值,说明CPB 与PND 的发生密切相关,其机制可能包括CPB产生颅内微血栓、血脑屏障受损、复温过程中颅内温度波动对脑细胞产生损害等。提示临床医生应在保证患者安全的前提下尽可能减少CPB时间。

总之,本研究观察到在全弓置换并支架象鼻术中rSc O2降低可预测中枢神经系统的损伤,术中rSc O2较基础值下降最大百分比＞9.89%可作为PND 发生的潜在预测因子,外科及麻醉医生应在术中加强rSc O2监测并采取干预措施使rSc O2维持在一定水平,减少PND 的发生,促进患者快速康复。S100β蛋白及NSE的浓度升高对于协助诊断PND 有一定作用。但本研究存在一定的局限性:急性Stanford A型主动脉夹层病例较少见,经严格的纳排标准筛选后样本量较小,限制了分层分析;此类患者发病急,病情凶险进展快,可能会对量表的评估结果产生一定影响。