自发性低颅压研究进展

2023-01-05高晓玉张颜波

山东第一医科大学(山东省医学科学院)学报 2022年7期

高晓玉张颜波

1.烟台毓璜顶医院神经内科，山东烟台 264000；2.山东第一医科大学第二附属医院神经内科，山东泰安 271000

自发性低颅压（spontaneous intracranial hypotension，SIH）是一组原因不明、起病隐匿、临床症状不典型的一类少见综合征。发病率约为5/100 000，女性多于男性，比例约为2∶1，发病高峰期在40岁左右，儿童和老年人也可受累。2008年，Schievink等［1］提出了自发性脊髓脑脊液漏和低颅压的诊断标准。近年来研究发现，有些患者并不以直立性头痛为主要表现，SIH非典型临床表现的文献陆续有报道，而且部分患者脑脊液压力正常。本文系统综述SIH的研究进展，以提高临床医生对该病的认识。

1 病因

SIH通常由自发性硬脊膜缺损所致的脑脊液漏引起。也有前瞻性分析证实遗传性结缔组织病和SIH相关［2］。脊柱退行性异常包括椎间盘突出和骨赘撕裂硬膜囊，使脑脊液漏出，也可产生低颅压［3-4］。此外，脑脊液-静脉瘘时，由于椎旁血管畸形导致脊髓神经根周围的脑脊液再吸收增加，从而使脑脊液耗竭致脑脊液体积减少，也是SIH 的少见原因之一［5］。

2 SIH非典型临床表现及发生机制

直立性头痛是自发性低颅压最常见的临床表现，但患者也可以有其他表现。脑脊液体积的减少也可致硬膜下或蛛网膜下腔的代偿性增大，出现硬膜下积液。硬膜下扩张的静脉出血或桥接静脉撕裂可引起硬膜下血肿。颅神经受牵拉可以出现面部麻木、复视、周围性面瘫及听觉前庭症状，包括听力丧失、听觉高敏、耳鸣、头晕和眩晕等。有研究认为，脑脊液压力较低，会降低外淋巴液的压力，导致内压力增高和内淋巴室扩张，模拟内淋巴积水，从而出现眩晕、耳鸣等症状，类似于美尼埃病［6］。还有低颅压导致继发性Chiari 畸形，迷走神经受刺激引起持续低血糖以及晕厥、癫痫发作的报道［7］。

由于脑脊液压力下降、血脑屏障破坏，内皮细胞和星形胶质细胞释放热原性细胞因子，或者间脑区和海绵窦的静脉充盈及机械牵拉导致下丘脑体温调节受损，SIH可同时伴有发热。研究显示，24%的低颅压患者出现高催乳素血症，考虑脑下垂致垂体柄和/或下丘脑区域牵拉，导致多巴胺输送到垂体前叶受损、催乳素水平升高［8］。

SIH 患者合并颅内静脉系统血栓形成（cerebral venous thrombosis，CVT）的发生率也较高（约为2%），高于一般人群的0.000 5%［9］。其可能机制包括：颅内静脉和静脉窦代偿性扩张充血导致静脉血流速度减慢，并最终导致高凝状态；脑下垂和脑静脉及静脉窦受到牵拉，可能导致血管壁的机械扭曲和血栓形成的增加［9-11］；脑脊液减少导致脑静脉窦对脑脊液的吸收减少，静脉的血液粘度和高凝状态增加。

由于大脑下垂，深部脑和脑干结构受压迫、拉伸和扭曲［12］，SIH 可以出现运动障碍，例如震颤、帕金森病症状、舞蹈症状［12-13］，甚至有脊髓空洞症［14］、双侧臂肌萎缩症（bibrachial amyotrophy）［15］、表面铁质沉积症［16］、认知行为改变、神志恍惚、昏迷等罕见并发症［14，17］。

因此，有研究者将SIH 的症状分为典型和非典型症状，典型症状指直立性头痛，非典型症状包括昏迷、额颞叶痴呆样症状、含铁血黄素沉积、运动障碍等［18-19］。将两组患者进行比较发现，与具有典型症状的SIH 患者相比，非典型症状的SIH 患者年龄更大，并且男性居多，临床病史较长，累及的解剖部位主要邻近小脑幕切迹包括内侧丘脑、下丘脑、中脑被盖和上部脑干［19］。

3 脑脊液（cerebrospinalfluid，CSF）检查

SIH腰穿侧卧位CSF压力一般≤60 mmH2O。早在1998 年Mokri 等［20］就发现，在40例根据直立性头痛和颅脑核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）硬脑膜增强来诊断的SIH 患者中，有7 例（17.5%）患者CSF压力正常。后续也有文献报道，但比例不同［21-23］。Kranz 等［22］回顾性总结了 106 例患者，仅有34%的患者CSF 压力< 60 mmH2O，61%的患者CSF压力为60～200 mmH2O，5%的患者CSF压力> 200 mmH2O；而且发现腹围与CSF 压力呈正相关，与有MRI 改变的患者相比，无脑部MRI 改变的患者CSF压力增加；随着症状持续时间的增加，CSF压力也缓慢增加；症状持续时间、腹围和颅脑MRI表现与脑脊液压力相关［22］。另有回顾性研究总结了206 例SIH 患者，有43.7%的患者CSF 压力在60～200 mmH2O，1%患者脑脊液压力> 200 mmH2O，其中症状持续时间、BMI 与SIH 患者的脑脊液压力明显相关［23］。脑脊液压力正常并不能排除SIH，SIH的致病核心是脑脊液体积减少而不是压力下降。对于临床症状典型的患者，如果不需要紧急排除其他疾病，应首选MRI 等无创检查，避免腰穿引起医源性脑脊液漏［24］。

4 SIH的影像学检查

颅脑计算机断层扫描（computed tomography，CT）对SIH不敏感，确诊SIH的首选方式是颅脑磁共振增强扫描。缩写“seeps”代表典型的MRI特征：硬膜下积液、硬脑膜增强，静脉结构的充盈、垂体增大和大脑下垂（subduralfluid collections，enhancement of pachymeninges，engorgement of venous structures，pituitary enlargement，sagging of the brain）。但在未接受治疗的慢性SIH 患者中，可能不再出现弥漫性硬脑膜增强［25］。脑下垂表现为视交叉前池和桥前池消失、小脑扁桃体或视交叉下移、中脑导水管下降以及蛛网膜下腔消失等。有学者用下沉指数（中脑前后径/乳头体脑桥间距）作为判断脑下垂程度的指标，发现与具有典型症状的SIH患者相比，非典型症状患者的脑下垂的程度更严重［19］，当下沉指数高于10 时，对某些非典型症状为主要表现的患者，应考虑低颅压的诊断［19］。

脊柱MRI 对于SIH 的诊断不是必须的，但也有帮助。脊髓MRI可以发现硬脊膜外积液、扩张的硬膜外静脉或静脉丛（表现在T2WI 上的流空信号）、脊膜前凸或脊膜憩室（特别是沿神经根套分布的）、硬脊膜增强、C1-C2棘突之间的高T2信号等。特别是发现脊膜憩室（尤其是沿神经根套分布的）对于SIH的诊断很有帮助。研究发现，SIH患者硬膜外积液在中胸段脊柱最为突出，推荐中胸段脊柱MRI用于头痛患者的病因筛查［26］。

5 脑脊液漏的检测

脑脊液泄漏分为3种常见模式：快速泄漏、慢速泄漏以及尽管存在SIH临床和影像征象但未能发现泄漏的情况［27］，最常见的脑脊液渗漏部位是胸椎区域。如果SIH诊断明确且不需进行靶向自体硬膜外血帖（epidural blood patching，EBP）治疗，不需要进行脑脊液漏的检测。但对于诊断不清或需要进行靶向EBP 治疗的，则需定位脑脊液漏的位置，主要检测方法如下。

5.1 CT脊髓造影（CT myelography，CTM）

CTM 是定位脑脊液漏最常用的方法［28］。CTM具有良好的空间分辨率，能显示导致脑脊液泄漏的退行性变的详细信息，但有辐射而且是一种侵入性技术。对于快速脑脊液漏，因造影剂从鞘囊中溢出过快，可应用动态或超快CTM检测［3］。动态CTM可以对整个椎管进行检查，空间分辨率也很高，主要缺点是长时间俯卧位Trendelenburg 姿势造成患者不适以及相关的辐射剂量增大。

5.2 脊髓磁共振水成像（MR myelography，MRM）及磁共振鞘内钆造影（intrathecal gadolinium MR myelography，GdM）

MRM 是重T2 加权技术，以均匀抑制脂肪信号来清楚分辨脑脊液。MRM 上脑脊液漏的表现主要是神经根袖的三角形扩张和神经根袖侧面的不规则线性信号。有时可能在C1～C2 水平发现有积液，但这被称为假定位标志，该位置的积液不一定表明是脑脊液泄漏的部位［28］。MRM 具有无创无辐射的优点，但相比CTM空间分辨率低。GdM对慢性或间歇性泄漏更敏感［28］，但鞘内钆注射尚未获得美国食品和药物管理局的批准，其安全性尚不确定。

5.3 放射性核素脑池造影

通过腰椎穿刺注入放射性示踪剂Indium-111至蛛网膜下腔，并随访24～48 h。成像结果包括直接证据和间接证据。直接证据是单侧或双侧椎旁组织内活性物质增加。间接证据包括4 h内肾脏和膀胱过早显影，24 h内大脑凸面无或只有极少量活性物质以及脊柱内活性物质的快速丧失。因其监测时间长，有助于慢速或间歇性脑脊液泄漏的检测，缺点是空间分辨率相对较差、敏感性和特异性不高［29］。

5.4 数字减影脊髓造影术（digital subtraction myelography，DSM）

DSM利用传统荧光透视的高时间分辨率，实时监测鞘内造影剂沿脊柱的通过情况，以确定高流量脑脊液漏的来源。其使用平面图像而不是横截面图像，需要患者良好的配合或全麻下进行。DSM在CSF 高流量泄漏的评估中非常有用，但一般不用于评估整个脊柱，且不用作SIH 脑脊液漏的初始检测［28］。

目前选择何种检查方法定位脑脊液泄漏尚无共识，但专家们也提出了一般原则［28］：CTM 和MRM都是进行脑脊液漏定位的良好的初始选择，对于快速泄漏都很敏感。如果初始成像表明有脑脊液快速泄漏，需要进行DSM或动态/超快CTM，以进一步定位脑脊液漏位置。对缓慢渗漏，CTM 比MRM 更敏感。如果CTM 没有发现泄漏，推荐GdM 或核医学脊髓造影，其允许延迟成像，对缓慢或间歇性泄漏更加有用。

6 治疗

多数情况下SIH 预后良好，可自发缓解。保守治疗包括卧床休息、补液、镇痛药和咖啡因摄入、应用激素等。激素的使用种类、方法和剂量在报道中均有所不同，治疗时间从数天到5个月不等，症状通常在数天至1月内改善［30］。

保守治疗失败后，应首选EBP 治疗，分为靶向治疗和非靶向性治疗。非靶向治疗选择腰椎为穿刺点，依靠注射后血液在硬膜外腔的弥散作用，达到远侧漏点的修补，可重复进行。当重复治疗无效时，可尝试靶向EBP。因为大量注射血液可能发生局部疼痛或神经根病变，建议在两次治疗之间至少间隔5 d［31］。有研究提出，硬膜外注射纤维蛋白胶与血液的混合物治疗SIH 引起的难治性直立性头痛［32］。对于SIH合并硬膜下血肿出现占位效应甚至脑疝的患者，当紧急手术清除血肿后，建议在患者起床前进行1 次EBP 治疗，以防止潜在的脑脊液泄漏导致硬膜下血肿复发［33］。研究发现，EBP 自体血的注射量、注射点数目和定位策略与首次EBP治疗疗效显著相关［34］。研究认为，颅脑MRI表现为脑下垂的患者对EBP治疗的反应更好［35］，但其他两项研究结果与之相反［36-37］。

对于已经确定脑脊液漏位置的患者，如果EBP失败，则需要外科治疗。特别是椎间盘腹侧钙化突出或骨赘导致渗漏的患者更需要手术，否则很难对漏口实现持久封闭［38］。手术后或EBP闭合漏口后，由于CSF压力升高，有些患者会出现反跳性高颅压（rebound intracranial hypertension，RIH）。治疗一般应用乙酰唑胺，如果不能耐受，可使用托吡酯，症状严重者需腰穿放CSF 治疗，多数患者一周内可缓解［38］。