黄 莉,王励飞,余梦婷

杭州医学院护理学院,浙江310053

新生儿高胆红素血症(neonatal hyperbilirubinemia NHB)是指血清中胆红素水平超过Bhutani曲线第95百分位[1],主要表现为胆红素的升高和巩膜、皮肤及黏膜黄染的现象,如治疗不及时,胆红素将会透过血脑屏障在中枢沉积,诱导发生胆红素脑病,甚至导致死亡[2]。

新生儿高胆红素血症的发生原因复杂,窒息、早产等围生因素,肺炎、败血症等感染因素,葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症(glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency,G-6-PD)、降低尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(uridine diphosphate glucuronosyl transferase,UGT)A1基因的突变等遗传因素和母乳性、溶血性黄疸等因素都有可能导致新生儿高胆红素血症[3]。现如今,临床治疗新生儿高胆红素血症的常用方法有光疗、中西药、微生态制剂和换血等,其中的光疗依旧是临床治疗新生儿高胆红素血症的最先选择的方法[4]。然而近年来多项研究表明光疗对新生儿的多个器官及组织以及其他各方面都有不良反应,甚至会提高早产儿的死亡率[5],所以急待寻求一种更高效、更安全的治疗方法。穴位按摩为近几年来在治疗新生儿高胆红素血症的常见方法,具有增强脾胃、补虚泻实和平衡阴阳的作用[6],有利于胆红素的排出,多项研究结果表明穴位按摩可以降低新生儿胆红素水平[7-23]。此外,有研究者进行Meta分析,得出不同治疗时间对疗效会有不同的影响,但其存在将早产儿也作为研究对象纳入的问题[24-26]。研究表明,早产儿是新生儿高胆红素血症的危险因素,对于其是否会影响穴位按摩对新生儿高胆红素血症的疗效存在疑问[27],且目前认为对于穴位按摩需要更高质量、更进一步的研究[28]。本研究旨在收集国内外关于穴位按摩对足月新生儿高胆红素血症治疗效果的随机对照试验(RCT)进行系统评价和Meta分析,更全面地评价穴位按摩辅助治疗足月新生儿高胆红素血症的疗效和安全性,以及治疗时间对疗效的影响,希望能为临床合理治疗提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

①研究对象:无其他合并症、并发症的足月新生儿高胆红素血症患儿;②研究类型:随机对照试验;③干预措施:对照组患儿给予常规护理疗法(包括蓝光、茵栀黄颗粒、抚触、茵陈蒿汤、枯草杆菌肠球菌二联多维活菌、退黄外洗中药方剂等),干预组在对照组的基础上采用穴位按摩疗法(包括穴位按压、推拿、捏脊),流派、手法、频次、穴位、疗程不限;④结局指标:血清胆红素水平(有血清总胆红素、间接胆红素和直接胆红素的取总胆红素)、经皮胆红素水平、总有效率(总有效率=1-无效例数/样本量×100%;无效:皮肤、黏膜及巩膜等黄染现象未恢复或加重,血清胆红素水平或经皮胆红素水平与治疗前相比下降不明显或加重)、黄疸消退时间、排便次数、不良反应发生率(发生率=发生不良事件例数/样本量×100%;不良事件指患儿在试验中发生发热、皮疹、腹泻、贫血、红臀)。

1.2 排除标准

与本研究主题不符文献;干预措施与研究对象不符;重复发表;非中英文文献;无法获取全文的文献。重复发表及数据重复的文献均保留数据最全的一篇。

1.3 文献检索

采用自由词与主题词相结合的方式,使用计算机检索万方数据库、维普数据库、中国知网、中国生物医学文献数据库、PubMed、the Cochrane Library和Scopus数据库收录的有关穴位按摩对足月新生儿高胆红素血症治疗效果的随机对照试验类的中英文文献,检索时限为建库到2022年1月31日,文献语种为中文和英文。英文检索词为massage、acupressure、tuina、touching、stroking、jaundice,neonatal、hyperbilirubinemia,neonatal、neonate jaundice、newborn jaundice、neonate hyperbilirubinemia、newborn hyperbilirubinemia;中文检索词包括按摩、穴位按摩、推拿、新生儿黄疸、新生儿高胆红素血症。以the Cochrane Library为例,具体检索策略如下。

#1 MeSH descriptor:[Massage] explode all trees

#2 MeSH descriptor:[Acupressure] explode all trees

#3 #1 OR #2

#4 (massage):TI,AB,KW OR ("acupressure"):TI,AB,KW OR ("tuina"):TI,AB,KW OR ("stroking"):TI,AB,KW OR ("touching"):TI,AB,KW (word variations have been searched)

#5 #3 OR #4

#6 MeSH descriptor:[jaundice,neonatal] explode all trees

#7 MeSH descriptor:[hyperbilirubinemia,neonatal] explode all trees

#8 #6 OR #7

#9 ("jaundice"):TI,AB,KW OR ("hyperbilirubinemia"):TI,AB,KW

#10 ("neonate"):TI,AB,KW OR ("newborn"):TI,AB,KW

#11 #9 AND #10

#12 #8 OR #11

#13 #5 AND #12

1.4 文献筛选与数据提取

首先将符合要求的文献题录导入NoteExpress软件进行查重,再按照纳入与排除标准,由2名评价员独立阅读文献题目与摘要进行初步筛选,对符合初筛要求的文献获取全文后阅读全文进行复筛,纳入符合标准的文献。然后2名研究员进行交叉核对,其间有无法决定的则向第3位研究者寻求帮助协商解决。应用Excel软件制作数据提取表,提取内容包括第一作者、发表年份、样本量、干预措施、疗程与结局指标以及纳入文献的具体穴位按摩方法。

1.5 文献质量评价

由2名评价员独立进行评价,如遇到异议则向第3位研究者寻求帮助协商解决。根据Cochrane风险偏倚评估工具进行评价。①选择偏倚:随机序列产生和分配隐藏;②实施偏倚:对项目实施者与受试者施盲;③测量偏倚:研究结果盲法评价;④随访偏倚:结果数据的完整性;⑤报告偏倚:选择性报告研究结果;⑥其他偏倚:其他偏倚来源[29]。

1.6 统计学方法

运用RevMan 5.4进行Meta分析。首先用χ2检验进行异质性分析,如果P>0.1且I2<50%,认为各研究间异质性较小,则选用固定效应模型,如果P≤0.1且I2≥50%,认为各研究间异质性较大,则选择随机效应模型,并且进行亚组或对可能造成异质性较高的因素来源进行分析。再根据数据资料类型选择不同的方法,二分类变量选择相对危险度(RR),连续性变量根据情况选择均方差(MD)或标准化均方差(SMD),同时计算各结局指标的95%置信区间(CI)。当某一结局指标纳入文献数量≥10篇,用RevMan 5.4制作漏斗图进行发表偏倚评价。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

通过计算机检索获得857篇相关文献,导入NoteExpress软件进行剔重后获得450篇文献,再按照纳入与排除标准,最终17篇文献进入Meta分析。具体文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入文献的基本特征

共纳入了17篇文献[7-23],涉及2 319例样本。常规护理包括蓝光、茵栀黄颗粒、抚触、茵陈蒿汤、枯草杆菌肠球菌二联多维活菌、退黄外洗中药方剂等措施。纳入文献的基本特征见表1,具体穴位按摩方法见表2。

表1 纳入文献的基本特征

表2 穴位按摩方法

(续表)

2.3 纳入文献的质量评价

根据Cochrane风险偏倚评估工具对纳入的17篇文献进行评价,纳入的17篇文献均为随机对照试验,其中有7篇文献仅提及随机分配而未说明具体的随机分配方法[7,10，12，14，18-19,21],其余文献皆说明了随机分配的具体方法;所有文献均未提及是否实行分配隐藏及是否使用盲法;所有文献报告数据结构都是完整的。最后运用RevMan 5.4软件生成偏倚风险图,见图2。

图2 文献质量偏倚风险比例图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 血清胆红素水平

共有11项研究[8-9,11-16,18-20]采用血清胆红素水平作为结局指标评价穴位按摩治疗足月新生儿高胆红素血症的效果,其中1项研究[13]为下降的胆红素量,其余10项研究[8-9,11-12,14-16，18-20]皆为治疗后的血清胆红素水平,排除1篇,对剩下的10篇运用SMD进行统计学分析。纳入10项研究的治疗后血清胆红素水平异质性较大(P<0.000 01、I2=98%),分析异质性较高的来源可能与不同研究中干预措施、疗程以及采样时间、分析仪器不同有关,采用随机效应模型合并SMD进行Meta分析,结果显示治疗后干预组血清胆红素水平明显低于对照组,干预组疗效优于对照组[SMD=-2.96,95%CI(-4.10,-1.83),P<0.000 01]。另外,10项研究中有1项研究[9]未表明是治疗几天的血清胆红素、2项研究[15-16]未表明疗程外,其余的7项研究按照治疗天数分为治疗1 d、治疗2 d、治疗3 d、治疗4 d及以上共4个亚组进行分析,亚组的异质性较大(P≤0.1、I2≥50%),所以全部采用随机效应模型进行分析,亚组分析结果表明治疗1 d、2 d、3 d两组血清胆红素水平均无统计学意义。详见图3、图4。

图3 两组治疗后血清胆红素水平比较的森林图

图4 两组血清胆红素水平亚组分析森林图

2.4.2 经皮胆红素水平

共有8项研究[7,9-10,14-15，17,21-22]用治疗后经皮胆红素水平作为结局指标评价穴位按摩对足月新生儿高胆红素血症的治疗效果,运用SMD进行统计学分析。纳入8项研究的治疗后经皮胆红素水平异质性较大(P≤0.1、I2=98%),分析异质性较高的来源,除不同研究中干预措施和疗程不同外,获取经皮胆红素的测定点、测定时间、测定次数以及仪器都有可能使异质性过高。采用随机效应模型合并SMD进行分析,结果治疗后干预组经皮胆红素水平明显低于对照组,干预组疗效优于对照组[SMD=-3.78,95%CI(-5.06,-2.50),P<0.000 01]。此外,8项研究可以按照治疗天数分为治疗1 d、治疗2 d、治疗3 d、治疗4 d、治疗5 d、治疗6 d、治疗7 d共7个亚组进行分析,亚组的异质性较大(P≤0.1、I2≥50%),所以均采用随机效应模型进行分析。亚组分析结果:两组治疗1 d、2 d经皮胆红素水平差异无统计学意义(P>0.05),治疗3 d、4 d、5 d、6 d和7 d经皮胆红素水平差异有统计学意义(P<0.05)。详见图5、图6。

图5 两组治疗后经皮胆红素水平比较的森林图

2.4.3 总有效率

共有11篇研究[7-13,15,18，20,23]将总有效率作为结局指标评价穴位按摩治疗足月新生儿高胆红素血症的疗效,各研究间异质性较大(P≤0.1、I2=59%),逐一排出纳入研究后发现有1篇研究[13]是造成异质性较大的原因,再次阅读文献后分析原因可能是对照组干预措施仅为口服消黄汤,导致对照组疗效不佳。将剩余的10篇研究再次进行异质性分析,结果显示异质性较小(P=0.17、I2=30%),采用固定效应模型分析,结果干预组总有效率明显优于对照组,差异有统计学意义[RR=1.24,95%CI(1.18,1.29),P<0.000 01]。详见图7。

图7 两组总有效率比较的森林图

2.4.4 黄疸消退时间

共有10篇研究[7，9-11，13-14，16-17,19,22]将黄疸消退时间作为评价穴位按摩治疗足月新生儿高胆红素血症的结局指标,各研究间异质性较大(P≤0.1、I2=95%),分析异质性较高的来源可能与不同研究中干预措施、疗程及对于消退时间的判定标准不同有关,采用随机效应模型分析,结果显示干预组黄疸消退时间早于对照组,差异有统计学意义[MD=-2.01,95%CI(-2.58,-1.44),P<0.000 01]。详见图8。

图8 两组黄疸消退时间比较的森林图

2.4.5 排便次数

共有5篇研究[7,12，14,21-22]将排便次数作为评价穴位按摩治疗足月新生儿高胆红素血症的结局指标,各研究间异质性较大(P≤0.1、I2=76%),分析异质性较高的来源可能与不同研究中干预措施、疗程及排便次数的统计频率、判定标准不同有关,采用随机效应模型分析,结果表明干预组排便次数多于对照组，差异有统计学意义[MD=0.75,95%CI(0.34,1.16),P=0.000 3]。此外,按照治疗时间分为治疗1 d、2 d、3 d、4 d、5 d、6 d和7 d共7个亚组,结果显示,治疗1 d、2 d、3 d的差异有统计学意义(P<0.01),治疗4 d、5 d、6 d和7 d的差异无统计学意义(P>0.05),然而各亚组异质性较大,且纳入文献较少,需要更多高质量的研究进一步证明。详见图9、图10。

图9 两组治疗后排便次数比较的森林图

图10 两组排便次数亚组森林图

2.4.6 不良事件发生率

仅有4篇研究[12-14,20]报道了不良事件情况,各研究间异质性较大(P≤0.1、I2=70%),逐一排出纳入研究后发现有1篇研究[12]是造成异质性较大的原因,再次阅读文献后分析原因可能是干预措施与结局指标判定标准不一样有关。将剩余的3篇研究再次进行异质性分析,结果各研究异质性较小(P=0.58、I2=0%),采用固定效应模型分析,结果干预组不良事件发生率低于对照组,差异有统计学意义[RR=0.29,95%CI(0.16,0.52),P<0.000 1]。

2.5 发表偏倚分析

通过漏斗图来分析纳入文献的发表偏倚,将研究数量≥10的结局指标,即血清胆红素水平、总有效率和黄疸消退时间进行发表偏倚分析,见图11～图13。从漏斗图中可以发现,两侧研究不对称,说明可能存在潜在的发表偏倚。本研究最终纳入的文献均为中文文献,因此可能存在一定的语言发表偏倚。

图11 血清胆红素水平漏斗图

图12 总有效率漏斗图

图13 黄疸消退时间漏斗图

3 讨论

3.1 穴位按摩治疗足月新生儿高胆红素血症的疗效分析

穴位按摩通过刺激穴位这个集结了多类型的生物传感器的复杂结缔组织,产生多种生物信号[30],增强代谢能力,促进胆红素的排出,从而降低胆红素水平,利于黄疸消退;同时本研究纳入的文献多选取补脾经、清肝经、清大肠经、清胃经等,都是健脾胃、促代谢的穴位。本Meta分析共纳入17篇文献、2 319例样本,在穴位按摩治疗足月新生儿高胆红素血症在血清胆红素水平、经皮胆红素水平、总有效率、黄疸退黄时间以及排便次数多个评价指标进行了Meta分析,结果皆表明干预组血清胆红素、经皮胆红素、总有效率、黄疸消退时间和排便次数均优于对照组,差异均有统计学意义。按照治疗天数对血清胆红素、经皮胆红素及排便次数进行了亚组分析,其中,血清胆红素水平在治疗1 d、治疗2 d、治疗3 d均无统计学意义,经皮胆红素水平在治疗1 d、治疗2 d无统计学意义,而治疗1 d、2 d、3 d的排便次数有统计学意义,说明治疗时间是影响穴位按摩治疗高胆红素血症的一个重要因素,在合理的干预时间下可以通过增加排便次数来促进胆红素排出体外从而降低胆红素水平,然而由于异质性较高、文献数量较少,需要更多更高质量的文献进一步佐证,且由于穴位按摩方法的不同,建议出台相关的指南或共识,规范穴位按摩，提高治疗效果。

3.2 穴位按摩治疗足月新生儿高胆红素血症的安全性分析

本研究通过不良反应发生率来评价穴位按摩治疗新生儿高胆红素血症的安全性,共有4篇研究提及了不良反应情况,主要包括发热、皮疹、腹泻、贫血、红臀,从Meta分析结果来看，穴位按摩可以减少不良反应的发生,但由于文献数量较少,还需要更多更高质量的文献来进一步佐证。由于其中多项研究应用了光疗,而光疗可能会引起上述不良反应[5],无法判断出是不是穴位按摩本身引起的不良反应。因此，建议临床应用时关注是否会因为联合治疗导致不良反应发生。并且,由于提及不良反应的研究较少且大多没有随访,穴位按摩的干预方法也不相同,需要更多高质量的文献进一步探讨穴位按摩治疗新生儿高胆红素血症的安全性。

3.3 方法学质量分析

本Meta分析具有一定的局限性:①未检索到与穴位按摩对足月新生儿高胆红素血症治疗效果的相关英文文献,这可能与穴位按摩作为一种传统的中医疗法,国外对其应用和研究较少有关;②本研究将不同的西药或中药治疗统一归入了常规护理并且将不同穴位、手法、流派、频率等都统称为穴位按摩,这可能是造成各结局指标异质性较大的来源之一;③纳入的17篇文献中有7篇文献仅提及随机分配而未说明具体的随机分配方法[7,10-12,14,18-19,21]，且所有的文献均未提及是否实行分配隐藏及是否使用盲法,这会增加偏倚风险。

4 小结

基于本Meta分析可以得出，在常规护理的基础上加用穴位按摩治疗足月新生儿高胆红素血症，有助于降低血清胆红素、经皮胆红素水平,提高总有效率,缩短黄疸消退时间，增加排便次数,具有协同作用,且根据现有结论可以得出穴位按摩能降低不良反应发生率,提示临床治疗足月新生儿高胆红素血症时可以在常规治疗方法上加用穴位按摩,但本研究纳入的文献质量普遍较低,对结局有一定的影响,在临床应用时应谨慎考虑本研究结果,建议开展更多更高质量的研究来为穴位按摩疗法的应用提供进一步证据支持。