李健超，李树仁，赵文静，3，郝潇，郭爽，3

《2021年ESC急慢性心力衰竭诊断和治疗指南》［1］将心力衰竭分为射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）、射血分数保留性心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）和射血分数轻度降低的心力衰竭（heart failure with mildly reduced ejection fraction，HFmrEF），其中HFpEF占所有心力衰竭患者的50%［2］，已成为心力衰竭的主要类型。日本的流行病学调查结果显示，HFpEF的患病率从2000—2004年的50.6%增加到了2006—2010年的68.7%［3］。中国心力衰竭患者中HFpEF的比例高达41%［4］。虽然HFpEF患者的左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）正常，但由于心肌收缩力和左心室收缩功能受损，预后较差［5］。

钠-葡萄糖协同转运蛋白（sodium-glucose cotransporter，SGLT）2抑制剂主要通过减少机体对葡萄糖的重吸收以及增加尿中葡萄糖的排泄率来降低血糖［6-7］。既往研究显示，SGLT2抑制剂不仅可以降低2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者的血糖，而且可以降低心力衰竭住院风险和减少心血管事件［8-11］。目前SGLT2抑制剂在HFrEF治疗中的价值已经明确，DAPA-HF试验［12］是首个评估SGLT2抑制剂对HFrEF患者心力衰竭恶化和心血管死亡影响的大型临床随机对照试验，其结果显示，与对照组相比，达格列净组的主要终点事件（因心血管死亡或心力衰竭加重导致的复合死亡）发生率降低了26%、心力衰竭恶化发生率降低了30%、心血管死亡率降低了18%。其后，EMPEROR-Reduced试验、DEFINE-HF试验、SOLOIST-WHF试验、VERTIS CV试验以及各研究亚组分析的发表进一步夯实了SGLT2抑制剂治疗HFrEF的循证证据［13-16］。而且SOLOIST-WHF试验、VERTIS CV试验也包含了HFpEF患者，因而SGLT2抑制剂有可能对HFpEF也存在一定的治疗价值［15-16］，但其具体机制目前尚不清楚。为此，本文系统阐述了SGLT2抑制剂治疗HFpEF的循证医学证据，并分析SGLT2抑制剂治疗HFpEF的机制，以期为临床医生治疗HFpEF提供参考。

1 SGLT简介

肾脏的近端小管重吸收葡萄糖是通过上皮细胞的SGLT来完成的。SGLT主要有2种异构体，分别为SGLT1和SGLT2。其中SGLT2表达于肾脏的近端小管S1段，其最主要的生理功能是在肾脏的近曲小管中完成90%的葡萄糖的重吸收任务，而SGLT1则位于近端小管S3段及小肠，负责约10%的葡萄糖的重吸收，由此可见，SGLT2在肾脏重吸收葡萄糖过程中起重要作用［17］。

2 SGLT2抑制剂治疗HFpEF的循证医学证据

DECLARE-TIMI58研究纳入了17 130例合并动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）或ASCVD多个危险因素的T2DM患者，其中心力衰竭伴LVEF＜45%患者671例（3.9%）、心力衰竭伴LVEF≥45%患者1 316例（7.7%）、无心力衰竭的患者15 173例（88.4%）；结果表明，达格列净能够降低T2DM患者的心力衰竭住院率（无论LVEF如何）及HFrEF患者的心血管死亡率和全因死亡率［18］。

在2021年的美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）大会上，BHATT等［19］将SOLOISTWHF试验和SCORED试验受试人群的数据整合，共纳入4 500例心力衰竭患者，其中HFrEF患者1 758例（39%）、HFmrEF患者811例（18%）、HFpEF患者1 931例（43%）；结果显示，对于合并心力衰竭的T2DM患者，无论是哪种类型的心力衰竭，与安慰剂组相比，索格列净均可以明显降低患者心血管原因死亡率及因心力衰竭恶化所致的住院治疗率和急诊就诊总数，且在HFpEF组中女性亚组获益明显；索格列净为HFpEF患者的治疗提供了新的靶点。

在VERTIS CV试验中，8 246例T2DM合并冠状动脉粥样硬化性心脏病患者被随机分为艾格列净组或安慰剂组，平均随访3.5年，其中LVEF＞45%的患者1 007例（12.2%）、LVEF≤45%的患者478例（5.8%）；主要研究终点为主要不良心血管事件，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中；次要研究终点为心血管死亡、心力衰竭住院；结果表明，无论患者是否有心力衰竭病史、是否存在LVEF的变化，艾格列净均可降低患者首次心力衰竭住院风险〔HR=0.70，95%CI（0.54，0.90），P=0.006〕［16］。

EMPEROR-Preserved试验［20］是一项多中心、双盲、随机对照试验，最终纳入LVEF＞40%的5 988例受试者，并以1∶1的比例随机分为恩格列净组和安慰剂组；主要终点事件为心血管死亡和心力衰竭住院的复合终点；结果显示：与安慰剂相比，恩格列净可明显降低心血管死亡和心力衰竭住院的复合终点发生风险〔HR=0.79，95%CI（0.69，0.90）〕及全因死亡和心力衰竭住院的复合终点发生风险〔HR=0.85，95%CI（0.76，0.95）〕；在HFpEF患者中，无论是否合并糖尿病，恩格列净均可降低心血管死亡和心力衰竭住院的复合终点发生风险。

PRESERVED-HF试验［21-22］将324例NYHA分级为Ⅱ～Ⅳ级的LVEF≥45%的心力衰竭患者随机分为达格列净组和安慰剂组，研究的主要终点是12周时美国堪萨斯城心肌病问卷临床总评分（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score，KCCQ-CS）；结果显示，与安慰剂组相比，在12周时，达格列净组患者的平均KCCQ-CS〔效应量为5.8分，95%CI（2.3分，9.2分），P=0.001〕、美国堪萨斯城心肌病患者生存质量表总体症状评分（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Total Symptom Score，KCCQ-TS）〔效应量为5.8分，95%CI（2.0分，9.6分），P=0.003〕和体力活动限制评分〔效应量为5.3分，95%CI（0.7分，10.0分），P=0.026〕较高，6 min步行距离更长〔效应量为20.1 m，95%CI（5.6 m，34.7 m），P=0.007〕；指出达格列净可以改善HFpEF患者的症状和体力活动受限情况，且在12周时患者便可获益。

唐晓笛等［23］纳入了200例合并HFpEF的T2DM患者，将其随机分为达格列净组（100例）和对照组（100例），随访6个月并记录患者主要终点事件（心血管死亡和心力衰竭再住院）、次要终点事件（心绞痛和心肌梗死）发生率及全因死亡率，结果表明，达格列净组主要终点事件发生率低于对照组（7.0%比16.0%）。

正在进行的DELIVER试验［24］是一项针对HFpEF患者的国际性、多中心、随机、双盲对照研究，其纳入NYHA分级为Ⅱ～Ⅳ级、年龄≥40岁的6 263例HFpEF患者（LVEF＞40%且有结构性心脏病），主要终点事件为心血管死亡、心力衰竭恶化、心力衰竭住院，次要终点包括心血管死亡或心力衰竭住院（首发或复发）、第8个月时KCCQ评分、发生心血管死亡的时间、发生全因死亡的时间以及安全性；这将提供更多关于SGLT2抑制剂治疗HFpEF的潜在优势的重要结果。

3 SGLT2抑制剂治疗HFpEF的机制

高血压、高血糖以及肥胖是HFpEF患者的典型合并症，并与HFpEF的发病率和死亡率增加有关［25］。而SGLT2抑制剂有利尿、降低血压、降低血糖以及减轻体质量的作用，因此，其能为HFpEF患者带来益处［26-27］。在HFpEF患者中，炎症反应和氧化应激介导的内皮功能障碍也可能损伤心肌细胞功能［28］。越来越多的证据表明，SGLT2抑制剂可以减轻炎症反应和氧化应激，从而降低不良心血管事件发生率［29-30］。此外，SGLT2抑制剂可通过干扰代谢途径来改善HFpEF的症状，即SGLT2抑制剂可诱导生酮代谢，从而利用高能效的酮体增加心肌能量来源，进而提高心肌功能［31］。因此，SGLT2抑制剂可通过多种机制来治疗HFpEF。

3.1 利尿、利钠及降低血压 肾功能不全和心功能不全之间存在着重要的双向关系。研究显示，在HFpEF患者中，肾功能恶化与全因死亡率独立相关［32-33］。HFpEF患者的静脉充血可引起肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）激活，从而增加肾脏对水和钠的重吸收［5］。而SGLT2抑制剂可通过抑制肾脏近端小管钠和葡萄糖的吸收，减少体内水钠潴留，从而产生渗透性利尿、降压作用。SGLT2抑制剂的渗透性利尿机制不同于其他利尿剂，其选择性地清除组织间隙中的液体，对血容量影响较小，可改善器官灌注［34］。然而一项荟萃分析表明，SGLT2抑制剂的降压作用较小，仅能降低血压2.46/1.46 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）［35］；DAPA-HF试验也显示，SGLT2抑制剂能产生适当的降压作用［36］。此外，研究显示，达格列净可改善糖尿病肾病患者的肾脏结局（包括慢性肾脏病的进展、终末期肾病和死亡）及降低心血管死亡率［37-38］。因此，SGLT2抑制剂可能通过利尿、利钠及降低血压来保护肾脏，从而改善HFpEF患者的预后。

3.2 减轻体质量和控制血糖 肥胖是一种与胰岛素抵抗有关的独特而常见的HFpEF表型，伴有肥胖的HFpEF患者心脏充盈压增高，导致心肌能量代谢受损，引起左心室向心性肥厚，从而导致舒张功能障碍［39］。而SGLT2抑制剂可以提高胰高血糖素/胰岛素比例［40］，使脂肪组织中储存的脂肪酸动员起来，从而降低体质量［41］。研究表明，与安慰剂相比，SGLT2抑制剂可降低T2DM患者的体质量［42］。心力衰竭患者的肥胖症患病率较高，但减肥策略对其心功能、生活质量和运动耐量改善的确凿证据较少［43］。此外，SGLT2抑制剂对减肥的作用是有限的，并随着时间的推移而减弱，这可能与反馈调节机制有关［44］。研究显示，虽然SGLT2抑制剂是有效的降糖剂，但其对于心脏的益处与T2DM或高血糖无关［45-46］。因此，SGLT2抑制剂可能通过减轻体质量、控制血糖使心血管获益。

3.3 抑制炎症反应和氧化应激 炎症反应和氧化应激在HFpEF患者心脏结构和舒张功能障碍的进展中发挥关键作用，并与心力衰竭的严重程度及预后有关［28，47］。高血糖会促进蛋白质的非酶糖基化，随后形成晚期糖基化终末产物（advanced glycosylation end products，AGE），而AGE与质膜上的晚期糖基化终末产物受体（receptor for advanced glycation endproducts，RAGE）相互作用可引起细胞内活性氧的产生，并激活蛋白激酶和促进核因子κB信号传导，从而促进细胞因子和组织因子的释放，导致内皮功能障碍，引起炎症反应［48］。而SGLT2抑制剂可以减轻T2DM患者的炎症反应［49-50］，且其在降低血糖的同时可能会降低巨噬细胞引起的炎症反应，因为巨噬细胞优先利用糖酵解产生的葡萄糖作为能量来源［51］。此外，SGLT2抑制剂也可以不依赖降糖本身而直接抑制炎症反应［52］。研究表明，达格列净可减轻炎症依赖的内皮功能障碍，从而改善心肌细胞收缩能力［53］。CAPPETTA等［54］通过HFpEF大鼠模型研究发现，达格列净可减轻内皮功能障碍和炎症反应，从而改善心脏舒张功能。因此，抑制炎症反应和氧化应激可能是SGLT2抑制剂治疗HFpEF的潜在机制。

3.4 改善心肌能量代谢 在正常成年人心脏中，脂肪酸是主要的能量来源，β氧化约占心肌三磷腺苷（adenosine triphosphate，ATP）产量的70%～90%，其余10%～30%由葡萄糖提供［55］。在心力衰竭患者中，脂肪酸氧化可能由于胰岛素抵抗和氧化应激而减少，酮体成为心肌细胞ATP的主要来源。而SGLT2抑制剂可通过动员脂肪组织的脂肪酸来增加酮体水平，为心脏提供额外的“燃料来源”，从而改善HFpEF症状［30，56-57］。而且，无论患者是否合并T2DM，SGLT2抑制剂均可以通过增加心肌能量来源来改善衰竭心脏的能量供应［57］。研究证实，长期输注β-羟基丁酸乙酯可改善犬心力衰竭模型的心脏收缩功能和减轻其病理性重塑［58］。因此，SGLT2抑制剂治疗HFpEF的机制可能与其改善心肌能量代谢有关。

3.5 抑制Na+/H+交换、改善心肌离子稳态 在心力衰竭患者中，Na+/H+交换蛋白（Na+/H+exchanger，NHE）1活性的上调可导致心肌细胞质中Na+和Ca2+浓度增加，而SGLT2抑制剂可直接抑制NHE1活性，降低细胞质中Na+和Ca2+浓度，增加心肌细胞线粒体Ca2+浓度，从而发挥直接心脏保护作用［59］。而且SGLT2抑制剂对NHE1的抑制作用与患者是否合并T2DM无关。PACKER等［60］研究证实，SGLT2抑制剂可导致NHE3活性下降，促进尿钠排泄，从而恢复患者对利尿剂的敏感性，这可能是SGLT2抑制剂降低心力衰竭风险的又一机制。研究显示，小鼠发生心力衰竭时，钙/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ（calcium/calmodulin-dependent protein kinaseⅡ，CaMKⅡ）活性增加，而恩格列净可降低其心室肌细胞CaMKⅡ活性，减少肌浆网Ca2+外流，从而改善心肌收缩能力［61］。研究表明，恩格列净还可抑制心脏CaMKⅡ的激活，改善左心室舒张功能并降低死亡率［62］。因此，SGLT2抑制剂可通过抑制Na+/H+交换、改善心肌离子稳态来治疗HFpEF。

3.6 促进自噬和溶酶体降解 T2DM和心力衰竭可导致心脏自噬和溶酶体的降解能力下降［63-64］。自噬是通过移除潜在危险成分并循环利用细胞成分作为对包括低氧和饥饿等代谢应激的适应性反应来维持细胞生理平衡的过程［65］，其是由一磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）、Sirtuin-1和缺氧诱导因子介导的［66］。ESTERLINE等［63］研究表明，SGLT2抑制剂可通过以下几个方面来促进自噬和溶酶体降解：（1）SGLT2抑制剂可提高胰高血糖素/胰岛素比例，消耗肝脏中的糖原，并最终利用循环氨基酸激活糖异生；（2）SGLT2抑制剂可将一般燃料从葡萄糖转换为游离脂肪酸；（3）SGLT2抑制剂可降低循环氨基酸和胰岛素水平，从而促进自噬和溶酶体降解。研究表明，SGLT2抑制剂还可通过上调AMPK、SIRT1和缺氧诱导因子1α的表达来促进自噬［67］。因此，通过促进自噬和溶酶体降解或许可以解释SGLT2抑制剂治疗带来的心血管益处。

3.7 减少心外膜脂肪 瘦素、脂联素是脂肪组织特异表达的脂肪因子，其通过内分泌和旁分泌的作用参与心力衰竭的发生发展［68］。瘦素是一种具有促雌激素活性的激素，可通过抑制饥饿来帮助调节能量平衡，与多种肥胖相关的心血管疾病有关，而脂联素是人血浆中最丰富的脂肪因子，主要由白色脂肪组织分泌，具有抗炎、保护心脏的作用［69］。脂联素降低和瘦素升高可导致心外膜脂肪组织沉积在周围的心肌和血管中，这与HFpEF相关的心室功能障碍和冠状动脉钙化有关［40］。研究表明，SGLT2抑制剂可有效治疗HFpEF与其可降低瘦素水平和上调脂联素水平有关［70-71］。因此，通过调节脂肪因子，进而减少心外膜脂肪可能是SGLT2抑制剂使HFpEF患者获益的机制。

4 小结及展望

综上所述，SGLT2抑制剂治疗HFpEF的潜在机制可能包括利尿、利钠、降低血压，减轻体质量、控制血糖，抑制炎症反应和氧化应激，改善心肌能量代谢，抑制Na+/H+交换、改善心肌离子稳态，促进自噬和溶酶体降解，减少心外膜脂肪等。虽然SGLT-2抑制剂可有效治疗HFpEF，但其潜在机制仍需进一步探索。此外，SGLT-2抑制剂在HFpEF患者中的应用效果未来需要更多的大型临床研究去证实。

作者贡献：李树仁进行文章的构思与设计，负责文章的质量控制与审校，对文章整体负责、监督管理；李健超、赵文静负责文献/资料收集、整理、分析；李健超撰写论文；李健超、郝潇、郭爽进行论文的修订。

本文无利益冲突。