薛 菱 周静波 孙心怡 安晓飞△

糖尿病肾病(Diabetic kidney disease，DKD)指糖尿病引起的肾脏病变，主要表现为持续白蛋白尿和肾功能异常，同时排除其他慢性肾脏疾病(CKD)，是糖尿病严重的慢性微血管并发症之一，也是许多发达国家终末期肾病(ESRD)首要病因，对心血管疾病病死率有着重要影响[1]。近年来由于中国糖尿病发病率持续增高，DKD患病人数也急剧增长，成为影响中国人民生活质量和预期寿命的主要慢性肾脏病，给社会造成了巨大的经济负担[2]。DKD的发病机制目前仍未完全阐明，也已证实与糖脂毒性、血流动力学改变、氧化应激、免疫损伤等因素有关，DKD一旦形成，其病变发展是很难逆转。目前西医虽采取了强化控制血糖血压、ACEI和ARB等药物为主的综合治疗方案，但仍不能完全阻止DKD发展为ESRD，因此寻求新的治疗思路及药物显得尤为重要[3]。中医药是中国劳动人民在与疾病长期斗争的生存实践中总结出的智慧结晶，在糖尿病及其并发症的临床治疗中被广泛运用，尤其是中医经方的应用与研究。近年来研究表明，中医经方可减轻DKD蛋白尿和肾功能下降，在减轻症状和改善预后方面具有独特的优势，取得了良好的临床效果[4]。笔者通过查阅近年来关于经方在DKD蛋白尿和肾损伤治疗中取得的最新临床和基础研究进展，并作一综述，以期为今后中医经方广泛应用于DKD的临床治疗提供参考。

1 中医经方与DKD的关系

何为中医经方？《辞海》谓：“经方，原指汉代以前的方书，后用指东汉末张仲景《伤寒杂病论》中的方剂，为时方的对称”。经方现多指以仲景学说指导辨证论治的医学体系，其特点是先辨六经，继辨方证，求得方证对应治愈疾病。因为经方在文献典籍中记载的疾病是有限的，现代疾病名称如DKD不能直接找到完全对应的经方，但根据其病机及临床表现来看，不难发现张仲景在《伤寒杂病论》中对DKD的证治已有论述，对其也有一定认识。如“男子消渴，小便反多，以饮一斗，小便一斗，肾气丸主之”“虚劳腰痛，少腹拘急，小便不利，肾气丸主之”均符合DKD的临床表现。钟相根等[5]认为经方的应用应不拘病名，紧扣病机，即抓住经方的主治病机，不拘是何种疾病，有符合的病机即用此方，即有是证用是方，而病机正是连接经方与现代疾病的桥梁。仝小林等[6]认为DKD表现为本虚标实，虚、瘀、浊为其基本病机，虚为基本条件，瘀是核心病机，浊是最终结局。宋高峰等[7]采用横断面、回顾性调查的研究方法，探讨DKD不同分期中医证候分布特点及演变规律，发现血瘀证贯穿DKD发生发展的始终，且DKD后期多以痰浊、湿浊为主，发为水肿，出现遍身浮肿、咳喘、胸闷心悸、少尿等，故活血化瘀法、化气行水法、清热利湿化浊法在DKD防治中尤为重要。

2 活血化瘀法

2.1 当归芍药散当归芍药散始见于《伤寒杂病论》。原为“妇人怀妊”及“妇人腹中诸疾痛”而设, 由当归、芍药、茯苓、白术、泽泻、川芎组成，具有养血调肝、健脾利湿、养血益脾的功效，现代临床运用已不仅仅局限于妇科经、带、胎、产等疾病的治疗，在DKD以血瘀为主证的案例中疗效显著。李晓冰等[8]通过动物实验探讨当归芍药散对DKD大鼠肾脏损伤的保护作用，结果显示与模型组相比，当归芍药散治疗组大鼠体质量显著升高，摄食量和饮水量及24 h尿量明显降低，当归芍药散可有效降低DKD大鼠空腹血糖、24 h尿蛋白及血清胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平,可明显升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平，且当归芍药散治疗组大鼠谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)及血清过氧化氢酶(CAT) 显著上升，丙二醛(MDA)水平显著降低，当归芍药散对DKD大鼠肾脏损伤的保护作用可能与减轻氧化应激水平有关。汪六林等[9]通过临床观察发现当归芍药散可改善DKD合并大量蛋白尿患者的蛋白尿、肾功能减退和临床症状，并可调节血脂代谢，疗效确切且安全性较好。

2.2 桂枝茯苓丸桂枝茯苓丸亦出自《伤寒杂病论》，由桂枝、茯苓、牡丹皮、白芍、桃仁5味中药组成，功用活血化瘀、缓消癥块，多用于妇科瘀阻胞宫证，近年来的药理和临床研究表明该方应用范围十分广泛。焦安贵[10]观察到DKD患者口服桂枝茯苓丸联合依那普利较单用依那普利可进一步改善DKD患者面浮肢肿、畏寒肢冷、腰酸痛、倦怠乏力、便溏等临床症状，并可明显减少尿微量白蛋白，诸症得缓。廖红霞等[11]发现桂枝茯苓丸联合真武汤可有效改善DKD水瘀互结证患者身体耐受性，减轻水肿、畏寒、腰肢酸痛等症状，有效延缓肾功能减退。在治疗DKD方面，无论是单用桂枝茯苓丸还是联合西药协同治疗，在提高疗效、缓解临床症状、减缓DKD发展进程、降低药物不良反应等方面，本方都发挥了良好作用。

2.3 抵挡汤抵挡汤由大黄、水蛭、虻虫、桃仁四味药组成，主治下焦蓄血证。仝小林等[6]认为多数DKD患者在气机郁滞基础上有血行不畅、血液黏稠、络脉损伤等症，高若愚等[12]观察到抵挡汤对DKD大鼠细胞间黏附分子-1(ICAM-1)表达有降低作用，可能是其防治DKD发生发展的机制。现代医学证明强化血糖控制可延缓DKD早期病理改变，郭鹏云等[13]在DKD患者接受饮食控制、运动锻炼和常规药物等西医治疗基础上给予抵挡汤治疗，发现抵挡汤治疗组患者胰岛素敏感指数、空腹血糖、糖化血红蛋白、胰岛β细胞功能均明显优于单纯西医组，证明应用抵挡汤治疗糖尿病肾病有效并且安全。

2.4 桃核承气汤桃核承气汤亦出自《伤寒杂病论》，张仲景将桃核承气汤用于治疗“热结膀胱，其人如狂，血自下”“少腹急结”等症，方中桃仁活血破瘀，大黄下瘀泄热，两味君药合用，瘀热并治，近年来药理和临床研究表明该方应用十分广泛，DKD患者如有瘀热互结，亦可用桃核承气汤治疗。翟晓玲等[14]采取随机对照临床研究观察到在控制饮食、血糖、血压等基础上治疗，辅以加味桃核承气汤可明显改善DKD患者的临床症状和蛋白尿水平。周海等[15]运用计算机网络药理学技术预测加味桃核承气汤治疗DKD的作用靶点和信号通路，发现加味桃核承气汤621个化合物中有581个与DKD治疗靶点相关联，其中包含NOS3、OAT、NT5C2、ACACB、AGXT、PDE3B等关键基因，桃核承气汤对DKD的防治作用具有多靶点、多通路、多选择的机制，并且与抗炎、调节氧化磷酸化及介导嘌呤代谢等机制相关。

2.5 大黄虫丸大黄虫丸由大黄、黄芩、甘草、桃仁、杏仁、芍药、干地黄、干漆、虻虫、水蛭、蛴螬、虫组方，为治疗“干血痨”之代表方。《金匮要略》记载：“五劳虚极羸瘦，腹满不能饮食，食伤、忧伤、房室伤、饮食伤、劳伤、经络荣卫气伤，内有干血，肌肤甲错，两目黯黑，缓中补虚，大黄虫丸主之”，故以形体消瘦，肌肤甲错，两目暗黑，舌有瘀点，脉涩为辨证要点，与DKD血瘀证患者病症相似。吴健等[16]发现大黄虫丸联合百令胶囊DKD早期患者蛋白尿有显著临床疗效，可减少DKD患者超敏C反应蛋白、尿微量白蛋白及24 h尿蛋白定量。乔汉连[17]也发现在早期DKD的治疗中，采取厄贝沙坦联合大黄虫丸的治疗方法，肾功能指标的恢复可明显优于采用常规的降糖、降压、降脂等西医基础治疗。

2.6 下瘀血汤下瘀血汤由大黄、桃仁、虫3味药组成，功能泻热逐瘀，为治妇人产后瘀血内停致少腹刺痛拒按而设，亦治血瘀而致经水不利之证。现临床应用日益广泛，如狂犬病、肝纤维化、冠心病、下肢深静脉血栓、DKD等。现代药理研究表明，下瘀血汤有改善血液流变学、促进肾脏巨噬细胞凋亡、抗氧化、抑制足细胞异常增殖、抑制转化生长因子 β1(TGF-β1)等保护肾功能的作用[18]。杜月光等[19]通过动物实验发现新加下瘀血汤(大黄、桃仁、虫、黄芪、地骨皮、黄连等)可通过上调肾组织中骨形成蛋白 7(BMP7) 的表达，干预四氧嘧啶糖尿病大鼠所致肾损害的多项肾功能指标，减轻病理损害，值得临床广泛应用。

3 化气行水法

3.1 苓桂术甘汤苓桂术甘汤作为治疗中阳不足痰饮病之代表方，已得到历代医家的一致认可。《伤寒杂病论》记载：“伤寒若吐若下后，心下逆满，气上冲胸，起则头眩，脉沉紧，发汗则动经，身为振振摇者，茯苓桂枝白术甘草汤主之”。《金匮要略》记载：“心下有痰饮，胸胁支满，目眩，苓桂术甘汤主之”“夫短气有微饮，当从小便去之，苓桂术甘汤主之”，苓桂术甘汤的主要方证为“胸腹胀满、心悸短气、头晕 、水气上冲等”。叶天士根据苓桂术甘汤的方证特点，提出“外饮治脾，内饮治肾”辨治思路。根据现代药理研究，苓桂术甘汤常用于DKD患者合并水饮[20]，尤其在治疗DKD患者合并水肿、胸腔积液、心包积液常选用苓桂术甘汤加减，取得较好临床疗效。同时，刘莹[21]发现，终末期DKD患者在血液透析的治疗过程中，如能同时给予苓桂术甘汤联合小剂量多巴胺，可大大降低透析性低血压的发生，维持血压稳定，提高患者透析质量，展现了中西医结合治疗安全有效的独特优势。

3.2 真武汤真武汤由白芍、茯苓、附片、生姜、白术5味药组成，为温阳利水之基础方。真武汤证以精神萎靡，面色黄暗，倦卧欲寐，畏寒，四肢冷。尤其是下半身、膝盖以下冰冷；身体困重，嗜睡，四肢沉重，腰痛，关节活动不灵活；全身浮肿，尤以下肢明显；脉微弱、细弱等症状，常见于DKD晚期患者。曾伟平等[22]发现真武汤可明显改善DKD患者的蛋白尿排泄率(UAER)，同时抑制血管内皮细胞生长因子(VEGF)表达，延缓DKD病情进展。杨薪博等[23]采用随机对照临床研究发现与单纯西医基础治疗组相比，西医基础治疗联合真武汤可明显减轻DKD患者神疲乏力、少气懒言、肢冷畏寒、便溏泄泻、肢体水肿、夜尿频多等证候评分、尿微量白蛋白和肌酐比值(ACR)与对照组相比，差异有显著统计学意义。

3.3 五苓散五苓散由猪苓、茯苓、白术、泽泻、桂枝组成，原治伤寒太阳病之“蓄水证”，现也用于多种水湿内停证候，为利水化气之代表方。张立群等[24]发现五苓散加味对于脾肾阳虚型DKD患者水肿的疗效显著。 郝晓博[25]观察到在常规西医治疗的基础上加用五苓散可显著减少DKD患者24 h尿蛋白定量、尿微量白蛋白、血清肌酐水平，并可改善其糖脂代谢情况，疗效确切。同时经临床观察发现，由五苓散加减而成的四苓散、胃苓汤、茵陈五苓散皆可用于治疗糖尿病及其并发症，效果显著。

3.4 栝楼瞿麦丸栝楼瞿麦丸出自《伤寒杂病论》,“治下焦阳虚，小便不利，有水气，其人苦渴”，该方由薯蓣、茯苓、栝楼根、炮附片、瞿麦5味中药组成, 是寒润辛温并行的经方。DKD患者常见口干、水肿以下肢为甚等症状，并伴有微循环障碍等瘀血阻滞，符合栝楼瞿麦丸证。马晓峰等[26]通过临床观察在西药基础治疗上加用栝楼瞿麦丸治疗DKD大鼠取得较好疗效，24 h尿蛋白定量和肾功能减退均有改善。刘臻等[27]通过动物实验观察到加味栝楼瞿麦汤通过改善脂代谢、干预脂肪因子以及维持肾小球nephrin表达, 减轻DKD大鼠肾组织及足细胞的损伤，延缓DKD发展。

3.5 防己黄芪汤《金匮要略》有云： “风湿，脉浮身重,汗出恶风者,防己黄芪汤主之”，仲景原以本方治疗“风湿”或“风水”，用以益气祛风，健脾利水。经现代医学研究发现，防己黄芪汤可广泛运用于治疗伴有肥胖、水肿的代谢性疾病，主要症状为浮肿，以下肢为明显，身体困重，关节痛，汗出恶风等，与糖尿病肾病十分相似。后世医家经验，水肿较甚者，多用生黄芪，且黄芪、防己用量宜大，往往奏效。陈春艳等[28]通过观察防己黄芪汤对阿霉素肾病大鼠的作用，发现该方可通过减少阿霉素肾病大鼠蛋白尿，改善其低蛋白血症及脂质代谢紊乱，来实现延缓DKD的进展，保护肾作用。现代药理研究表明，防己黄芪汤对维持足细胞上皮表型和裂孔隔膜完整性的作用机制可能与防己黄芪汤可抑制诱导的肾小球足细胞调亡和上调P-cadherin mRNA基因表达有关，为临床上治疗肾性蛋白尿提供了新的思路[29]。

4 清热利湿法

4.1 猪苓汤仲景有言：“少阴病，下利六七日， 咳而呕渴，心烦不得眠者，猪苓汤主之”“脉浮发热，渴欲饮水，小便不利者，猪苓汤主之”。本方主治伤寒之邪传里化热，水热互结，气化不利，热盛伤阴。以心烦不得眠、小便不利、口渴身热、舌红脉细数为辨证要点。原文虽未言明有无水肿症，但以方测证，可认为有水肿表现。彭亚军等[30]采用随机对照临床研究发现与单纯西医基础治疗组相比，阴虚水肿证的DKD IV期患者，加用加减猪苓汤治疗后，水肿尿少、神疲乏力等症状明显好转，同时推测猪苓汤减少尿蛋白、改善肾功能的作用可能是通过提高尿中尿水通道蛋白2(Aquaporin2，AQP2)来实现的。另外，徐文峰等[31]通过动物实验推测猪苓汤可通过下调阿霉素肾病大鼠血清精氨酸加压素(AVP)的含量及肾脏γ亚型上皮钠通道(γ-ENaC)蛋白的表达，增加尿量，达到利尿目的。

4.2 麻黄连翘赤小豆汤麻黄连翘赤小豆汤最早见于《伤寒杂病论》，曰：“伤寒瘀热在里，身必黄，麻黄连翘赤小豆汤主之”，本方由麻黄、连翘、杏仁、赤小豆、大枣、桑白皮、生姜、炙甘草组成。主治表邪不解，湿热蕴结证。临床上运用麻黄连翘赤小豆汤防治DKD体现了从“湿”“热”“浊”论治DKD的思想。方中麻黄有辛温发汗、解表驱邪、宣肺利水之功。尽管古人无法准确掌握麻黄及其有效成分，但历代医家已在长期生活实践中掌握了麻黄的多种用途。现代药理研究表明，麻黄及其有效成分可通过促进变性胰岛再生，增加胰岛素分泌，达到降低血糖的目的，同时可降低肾脏水通道蛋白1(AQP1),水通道蛋白2(AQP2)的表达，增加尿量，以利水消肿[32,33]。王耀献教授[34]提出，用六经辨证治疗慢性肾脏病，若太阳病中见尿少水肿，可予麻黄连翘赤小豆汤加减，往往奏效。

4.3 小陷胸汤《伤寒杂病论》云:“小结胸病,正在心下,按之则痛,脉浮滑者,小陷胸汤主之”。本方主治痰热互结之以胸胁胃脘部痞闷不适，按之则痛为主症的小结胸证。现可广泛用于各类呼吸系统、消化系统、内分泌系统、神经精神类疾患。本方清热化痰，宽胸散结之功为缓解DKD的诸多症状提供了新的治疗思路。王涓涓等[35]探讨了86例早期糖尿病肾病患者，治疗组在常规治疗基础上加服小陷胸汤合补阳还五汤，结果表明可明显改善尿白蛋白排泄率(UAER)，血清肌酐(SCr)，血尿素氮(BUN)等多项肾功能指标，减轻肾脏损害，同时可缓解口干咽燥、脘腹胀痛、五心烦热、舌苔黄腻等中医临床症状，提高生活质量。根据现代临床观察，小陷胸汤合天麻钩藤饮常用于治疗DKD合并高血压病的患者[36]，且随治疗时间延长，效果越显著。

4.4 白虎汤白虎汤首见于张仲景的《伤寒杂病论》，由石膏、知母、甘草和粳米共4味药材组成，主治阳明气分热盛证，是治疗热病极期的重要方剂。王宝玉等[37]用白虎汤合肾气丸治疗DKD，每日3次，每次150 ml，总共治疗6个月。证明白虎汤合肾气丸治疗DKD可提高治疗有效率，在降血糖、降血脂、降低尿蛋白、改善肾功能等方面较单纯西药治疗更具优势，值得临床推广和应用。现代药理研究表明，白虎汤即由白虎汤加味而成的白虎加人参汤、白虎加苍术汤可广泛应用于糖尿病、DKD及糖尿病其他并发症，可明显缓解糖尿病患者乏力、烦渴多饮、多食、多尿的症状。

5 展望

综上所述，在西医规范化治疗基础上，经方在治疗DKD患者蛋白尿、肾损伤和临床症状方面有确切疗效和独特优势，它可通过改善DKD患者糖脂代谢、氧化应激、肾脏血流动力学和肾组织及足细胞的损伤等机制缓解DKD患者的临床症状，近年来在防治DKD领域中展现出良好的应用前景。经方用药精准, 配伍严谨，化裁灵活，在长期的临床实践中疗效显著，如能抓住主证，综合他证，辨证精准，随证化裁，合理运用经方，可期望在诊治DKD患者中理想的临床效果。目前针对经方治疗DKD患者规范化的随机对照临床研究还不多，如能在该方面加强研究，定能使经方在防治DKD方面发挥重要临床价值。