段玉，公永太

近年随着医疗技术的飞速发展和医疗保健的不断完善，人类预期寿命逐年增长。据统计，2020年底我国65岁以上老年人口数量达1.9亿，占总人口的17.3%；与18～44岁人群相比，60～69岁人群恶性肿瘤发生风险增加7倍，慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）发生风险增加6.2倍，脑卒中发生风险增加14倍［1］。年龄相关性疾病（age-related diseases，ARDs）的特点是随着时间推移，细胞持续丢失，组织和器官功能恶化甚至衰竭，从而增加患者对某些疾病的易感性［2］。ARDs患者若未采取相应的干预措施，则会进一步加快疾病进程，增加死亡率，造成严重的经济和社会负担。ARDs的病因和发病机制复杂且不清楚，目前仍缺乏有效的防治措施。近年研究表明，铁死亡在ARDs的发生发展中扮演着重要角色［3］。本文总结了铁死亡与ARDs的关系，以期能为其作为ARDs的潜在治疗靶点提供参考。

1 铁死亡

铁死亡是一种由Erastin或ras选择性致死小分子3（rasselective lethal small molecule 3，RSL3 ）诱导的铁依赖性非凋亡程序性细胞死亡，这种独特的细胞死亡方式是由铁依赖的磷脂过氧化驱动，受多种细胞代谢途径及与疾病相关的多种信号通路调控［4］。

1.1 铁的转运及储存 血液循环中的铁主要以Fe3+与转铁蛋白结合形式进行转运，其通过细胞膜上的转铁蛋白受体1进入细胞后被还原为Fe2+，释放到细胞质的铁池中，过量的铁与铁蛋白重链1和铁蛋白轻链1结合并储存在铁蛋白中［5］。当转铁蛋白过度转运或细胞内铁蛋白自噬降解后，细胞内的游离铁含量增多，其通过Fenton反应促进活性氧（reactive oxygen species，ROS）产生，进而氧化细胞膜及细胞器膜上的不饱和脂肪酸，形成脂质过氧化物，破坏细胞结构和功能，最终导致细胞损伤或死亡。而铁螯合剂可抵御过量铁引起的铁死亡［6］。

1.2 铁死亡调控途径 机体存在的一系列抗氧化系统是通过清除脂质过氧化物来抵抗铁死亡的，其中最重要的是胱氨酸/半胱氨酸-还原型谷胱甘肽（glutathione，GSH）-谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）轴。胱氨酸通过胱氨酸-谷氨酸逆向转运系统进入细胞，还原为半胱氨酸，进一步生成GSH。胱氨酸-谷氨酸逆向转运系统是由轻链亚基SLC7A11和重链亚基SLC3A2组成的二硫键异二聚体，能够被Erastin抑制，减少胱氨酸摄入，进而引发铁死亡。GSH是一种有效的还原剂，也是GPX4的辅助因子，可促进GPX4还原细胞产生脂质过氧化物［6］。当GSH耗尽，GPX4活性丧失，细胞抗氧化能力减弱，会促使细胞内脂质过氧化反应增强，进而导致铁死亡。微量营养素硒是铁死亡的重要调节因子，其对于GPX4等清除ROS的硒蛋白生物合成至关重要。RSL3能够抑制GPX4活性，导致脂质自由基积聚，最终引发铁死亡。此外，有研究发现了独立于GPX4的新调控途径，包括铁死亡抑制蛋白1-辅酶Q10途径［7］和鸟苷三磷酸环水解酶1-四氢生物蝶呤途径［8］，其作为体内强大的抗氧化剂可对抗脂质过氧化，减少铁死亡。

2 铁死亡与ARDs的关系

GPX4和GSH耗尽、铁含量升高和过度脂质过氧化是铁死亡和ARDs的共同特征。研究表明，肌萎缩性侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）、亨廷顿氏病、心肌病和1型糖尿病等ARDs均存在过量铁积累，而过量铁促进了器官和组织中的细胞死亡，提示铁水平及铁稳态在ARDs中具有重要的调节作用［9-12］。许多小分子铁死亡抑制剂包括脂质体抑制剂1和铁抑制素1（ferrostatin-1，Fer-1），可抑制ARDs动物模型疾病进展，提示铁死亡可能是治疗ARDs的一个潜在的新靶点［13］。

2.1 铁死亡与神经退行性疾病的关系 铁可用于神经递质合成、髓磷脂产生、髓鞘形成和神经元发育。因此，铁稳态对维持大脑发育和功能至关重要。但随着年龄增长，铁在大脑中逐渐蓄积，铁稳态紊乱，ROS和自由基明显增加，最终导致神经元和神经胶质细胞功能障碍甚至死亡。研究表明，铁蓄积与 阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）、帕金森病（Parkinson's disease，PD）、ALS等神经退行性疾病有关［14］。

2.1.1 铁死亡与AD的关系 AD是中枢神经系统最常见的神经退行性疾病之一。据报道，AD患者大脑中铁水平升高［15］。过量铁沉积可能导致细胞内GSH耗竭［16］和脂质过氧化，导致细胞死亡，最终引起神经损伤。近年有研究表明，高膳食铁喂养导致APP/PS1小鼠（一种AD转基因小鼠模型）大脑中抗氧化剂表达水平降低，提示铁诱导的神经元丢失可能是由铁死亡介导的［17］。螯合铁离子可能通过抑制铁死亡而对AD产生治疗作用。线粒体铁蛋白（mitochondrial ferritin，FTMT）可以防止线粒体发生铁诱导的氧化损伤，而敲除FTMT可加重AD小鼠学习和记忆能力损伤程度，进一步证实铁死亡在AD中具有重要作用［18］。研究表明，α-脂酸具有铁螯合作用，其可抑制P301S突变tau转基因小鼠产生ROS，并增加GPX4和SLC7A11表达，提示α-脂酸可能通过调节铁死亡来提高神经元的存活能力［19］。上述研究表明，虽然铁死亡在AD中的确切作用及机制尚不清楚，但其可能成为AD新的防治靶点。

2.1.2 铁死亡与PD的关系 据报道，PD患者黑质致密部铁水平升高［20］。铁堆积诱导的铁死亡可能是PD患者黑质多巴胺能神经元氧化损伤的重要原因［21］。GPX4在已故PD患者黑质致密部中表达降低，这可以导致运动神经元的铁死亡，从而引起运动神经元退化和肢体瘫痪；此外，多巴胺能神经元中GPX4缺失可导致焦虑行为和自发活动减弱［22］。研究表明，螯合铁离子可通过抑制铁死亡而预防黑质致密部中多巴胺能神经元的丢失和损伤，进而挽救PD小鼠运动缺陷［23］。在甲基四氢吡啶诱导的PD临床表型中，FTMT可以通过抑制细胞铁积累和随后的氧化应激而保护神经元免受损伤［24］。维生素E是一种铁死亡抑制剂，使用维生素E可以延缓GPX4消耗引起的运动神经元死亡。更重要的是，一项双盲随机临床试验表 明，去铁酮治疗PD安全、有效［25］。上述研究表明，多巴胺能神经元丧失部分可能由铁死亡介导，提示阻断铁死亡可能对PD具有保护作用。

2.1.3 铁死亡与ALS的关系 研究表明，与对照者相比，ALS患者血清铁和铁蛋白水平升高，而血清铁水平较高与ALS患者生存率较低相关，证实铁代谢失调在ALS病理生理过程中起着至关重要的作用［26］。有动物实验证实，ALS转基因小鼠腹侧运动神经元和胶质细胞中铁水平升高，而选择性铁螯合剂水杨醛异烟酰肼可延长小鼠寿命，提高小鼠脊髓运动神经元存活率，改善小鼠运动功能［27］；铁螯合剂可降低ALS小鼠脊髓中铁积累，延缓其发病，延长其寿命，并减轻其运动神经元损伤 程度［28］。上述研究表明，铁螯合剂可以有效改善ALS动物模型运动功能，延长其寿命，而阻断铁死亡可能是ALS的一种潜在的治疗方法。

2.2 铁死亡与心血管疾病的关系

2.2.1 铁死亡与心力衰竭（heart failure，HF）的关系 研究表明，HF小鼠铁蛋白明显降低，心肌梗死后铁沉积和继发的心脏氧化应激增强可导致心肌细胞死亡，而去铁胺或N-乙酰半胱氨酸可有效降低铁丰度及减轻氧化应激程度［29］。据报道，糖尿病伴HF患者心肌铁状态异常，而去铁胺可通过抑制铁催化的氧化反应来缓解冠状动脉微血管障碍［30］。此外，在低氧/缺氧诱导的HF小鼠中，通过清除自由基活性可以减轻氧化应激，从而增加超氧化物歧化酶活性、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶含量，减少丙二醛和ROS生成［31］。因此，铁死亡可能成为HF新的治疗靶点。

2.2.2 铁死亡与动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）的关系脂质过氧化在AS中起重要作用。GUO等［32］研究发现，过表达GPX4可以清除体内过多的ROS和磷脂氢过氧化物，减轻载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）缺陷小鼠主动脉中脂质过氧化及动脉粥样硬化病变程度。BAI等［33］研究发现，抑制铁死亡可以抑制ApoE-/-小鼠脂质过氧化，并减轻高脂食物诱导的动脉粥样硬化损伤；此外，研究者还发现氧化型低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox-LDL）会导致线粒体损伤，并下调小鼠主动脉内皮细胞（mouse aortic endothelial cells，MAECs）中SLC7A11和GPX4表达，而Fer-1可以抑制ox-LDL诱导的MAECs脂质过氧化和内皮功能障碍。研究发现，在AS晚期，前列腺素内过氧化物合酶2（prostaglandin-endoperoxide synthase 2，Ptgs2）和脂酰辅酶A合成酶长链家族成员4（acyl-CoA synthetase long- chain family members 4，ACSL4）表达上调，GPX4表达下调，且AS严重程度与Ptgs2和ACSL4表达呈正相关、与GPX4表达呈负相关［34］。上述研究揭示了铁死亡与AS病理过程的潜在联系，而抑制铁死亡可能成为AS新的治疗靶点。

2.3 铁死亡与其他ARDs的关系

2.3.1 铁死亡与COPD的关系 THOMPSON等［35］发现，吸烟可增加支气管肺泡灌洗液和肺泡巨噬细胞中铁浓度，导致铁稳态紊乱，从而增加肺损伤发生风险。此外，DEMEO等［36］研究发现，铁反应元件结合蛋白是COPD的一个重要易感基因，其可上调线粒体铁负荷，与香烟烟雾（cigarette smoke，CS）诱导的炎症和肺损伤相关。新近研究表明，CS可诱导COPD患者上皮细胞发生铁死亡，表现为铁积累和脂质过氧化作用增强，而Fer-1可消除上述病理改变［37］。一项针对COPD患者的临床研究证实，多西环素可增加谷胱甘肽过氧化物酶、GSH和总抗氧化能力，有效降低脂质氢过氧化物，减轻氧化应激，从而改善肺功能［38］。鉴于铁稳态和脂质过氧化在COPD中的重要作用，靶向铁死亡可能为COPD治疗提供一个新的机会。

2.3.2 铁死亡与糖尿病的关系 2型糖尿病患者血液循环中铁和铁蛋白水平明显升高，提示铁超载是导致糖尿病病情恶化的一个重要因素［39］。过量的游离Fe2+可以通过Fenton反应催化ROS形成，从而诱导氧化应激。在糖尿病患者和糖尿病动物模型中，血浆还原酶GSH及超氧化物歧化酶水平降低，而脂质过氧化物和丙二醛水平明显升高［40］。RSL3和Erastin等铁死亡诱导剂可在体外诱导人胰岛死亡并损伤胰岛功能，Fer-1可通过阻断线粒体ROS-自噬-铁蛋白通路而抑制铁死亡性胰岛β细胞死亡和胰腺功能障碍［41］。上述研究表明，糖尿病患者常伴有铁失衡、氧化应激和脂质过氧化，导致铁死亡，从而加重胰腺功能障碍，提示阻断铁死亡可能是糖尿病的一种潜在的治疗策略。

3 小结

综上所述，铁死亡可参与ARDs的发生发展，提示铁死亡有望成为ARDs的潜在防治靶点，而开发靶向铁死亡的抗体和药物有望为ARDs提供新的防治方法。但铁死亡特异性抑制剂或激活剂是否可以防治ARDs尚缺乏临床证据，且目前该领域相关研究尚处于起步阶段，仍需要大量的临床研究来阐明铁死亡参与ARDs的确切作用机制。

作者贡献： 段玉进行文章的构思与设计，文献/资料收集、整理；公永太进行文章的可行性分析，负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。