罗 幸 邓小敏 麦小丽 陈方飞

(1 广西中医药大学第一临床医学院，南宁市 530012，电子邮箱：321808476@qq.com；2 广西中医药大学第一附属医院内分泌科，南宁市 530023；3 广西壮瑶药技术研究中心，南宁市 530200)

【提要】 因现代社会饮食结构及生活方式等方面的改变，导致糖尿病患病率逐年升高，严重影响人类的生活质量及生命健康。由于中药在治疗糖尿病方面具有多靶点、多途径、毒副作用小的特点，从中药中提取有效成分研发出有效的降糖药物是目前研究的热点。本文从皂苷促进胰岛素分泌、改善胰岛素抵抗、抑制α-葡萄糖苷酶、调脂、调节肠道菌群、延缓糖尿病并发症等方面对皂苷治疗糖尿病的机制进行综述，以期为糖尿病的药物防治及其研究提供新的理论依据。

2型糖尿病是由于胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能缺陷所导致的，是现代社会常见的一种慢性代谢性疾病，可引起各种严重并发症[1]。随着现代社会人口老龄化加剧、饮食结构及生活方式等多方面的改变，糖尿病患病率越来越高，并趋向于年轻化。据国际糖尿病联合会的最新数据显示，2019年全球20～79岁成年人中，糖尿病患者约4.63亿人，中国糖尿病患者为1.164亿人，中国糖尿病患病率位列全球第一，预计到2045年，全球糖尿病患者将高达7.002亿人[2]。目前临床上所用的西药降糖效果显著，但血糖长期控制效果较差，患者需要长期服药，且西药的价格高昂，患者医疗负担重，易造成严重的健康问题及经济负担。寻找具有显著降糖效果和副作用小的中药活性成分已成为当前糖尿病治疗领域的研究热点[3]。皂苷是中药中一类重要的活性成分，且来源广、易获取，其主要通过多成分、多靶点、多通路效应而综合发挥改善胰岛素抵抗、调节炎症反应、调节脂类代谢、抗氧化等作用[4]，这为其防治糖尿病的研究提供了科学依据。本文就皂苷治疗糖尿病机制的研究进展进行综述。

1 皂苷促进胰岛素分泌

胰岛细胞数量的减少是引起胰岛素分泌不足的主要原因[5]，而胰岛细胞的过度凋亡则是导致胰岛细胞数量减少的根源。因此，抑制胰岛细胞凋亡能够有效治疗糖尿病。喻柯柯等[6]在研究罗汉果皂苷提取物对胰岛B细胞糖脂毒性的保护作用时发现，罗汉果皂苷提取物(0.1～100 μg/mL)干预可使大鼠胰岛素瘤细胞系INS-1胰岛B细胞活力上升15.5%，起到抑制胰岛B细胞凋亡并下调活化的含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3水平的作用，提示罗汉果皂苷提取物可改善胰岛B细胞的糖脂毒性，抑制其凋亡，其抗凋亡作用可能与罗汉果皂苷抑制天冬氨酸蛋白水解酶3的剪切活化有关。糖尿病的主要病因还包括胰岛B细胞功能障碍以及胰岛素作用异常等，因此，通过修复受损的胰岛B细胞，可促进胰岛素的分泌，达到有效治疗糖尿病的目的[7]。人参皂苷Rh2通过刺激末梢神经增加乙酰胆碱释放量，活化胰岛细胞M受体，最终发挥其促进胰岛素分泌、降低血糖水平的作用[8]。郑威等[9]发现，知母盐制后其多种皂苷能明显降低2型糖尿病小鼠的空腹血糖、胰岛素抵抗、糖化血红蛋白、瘦素和糖化白蛋白水平，明显升高胰岛敏感指数和胰高血糖素样肽1水平，上调磷脂酰肌醇3-激酶、过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1 mRNA的表达，提示知母皂苷能够促进2型糖尿病小鼠机体胰岛素分泌，增加机体对胰岛素的敏感性，从而增强胰岛素的降血糖作用。

研究发现，在糖尿病状态下，细胞因子介导的炎症反应能诱导胰岛B细胞凋亡和功能障碍，且胰岛素分泌减少也与胰腺的炎症反应及信号通路转导异常有关[10-11]。付茜茹等[12]基于析因设计探讨黄芪葛根有效组分配伍调节胰岛素分泌的机制，发现黄芪皂苷促胰岛素分泌的作用与其降低胰腺白细胞介素12、肿瘤坏死因子α及p38丝裂原活化蛋白激酶mRNA表达、缓解胰腺炎症反应有关。

2 皂苷改善胰岛素抵抗

研究发现，2型糖尿病发病的主要生理病理机制与胰岛素抵抗有关[13]，所以有效改善胰岛素抵抗是治疗糖尿病的关键。马春宇等[14]建立糖尿病大鼠模型，通过灌胃给予高、中、低剂量[100、200、400 mg/(kg·d)]苦瓜总皂苷，8周后发现糖尿病大鼠的细胞因子信号抑制物3、c-Jun氨基末端激酶mRNA和蛋白表达量均降低，且降低程度与苦瓜总皂苷呈剂量依赖关系，提示苦瓜总皂苷可使胰岛素信号转导通路的作用增强，从而改善胰岛素抵抗。

葡萄糖转运子4 mRNA在肥胖、糖耐量异常及2型糖尿病患者脂肪细胞中的含量明显减少，提示葡萄糖转运蛋白4活性降低也参与了糖尿病的发病机理[15]。研究表明，人参皂苷Rb1通过激活胰岛素信号通路，上调脂肪组织中葡萄糖转运子4的表达，促进其转运，从而提高脂肪细胞对葡萄糖的摄取，降低血糖水平，改善胰岛素抵抗[4]。秦灵灵等[16]研究发现，匙羹藤总皂苷通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ激活Cb1/原癌基因蛋白Cb1及其接蛋白信号通路、增加葡萄糖转运子4转运，达到降糖调脂、改善胰岛素抵抗的作用。研究发现，三七皂苷通过提高骨骼肌细胞C2C12对葡萄糖的摄取率，增强胰岛素受体底物1、葡萄糖转运子4 的mRNA表达，以及胰岛素受体底物1、磷酸化磷脂酰肌醇3-激酶、磷酸化蛋白激酶和葡萄糖转运子4等蛋白的表达，表明三七皂苷通过上调葡萄糖转运子4的表达和增强胰岛素受体底物1/磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶信号通路的传导来改善胰岛素抵抗，从而达到降低血糖的目的[17]。

3 皂苷的抗氧化应激效果

氧化应激是指机体因氧化与抗氧化作用失衡，导致活性氧、活性氮等自由基大量蓄积的状态，在该状态下，超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化酶的活性降低，清除超氧离子、自由基的能力减弱。有研究表明，氧化应激是导致糖尿病及多种并发症的重要机制之一[18]，因此抗氧化应激状态是中药治疗糖尿病的关键。

程静等[19]发现，南苜蓿总皂苷能降低糖尿病大鼠肝脏、骨骼肌组织中丙二醛、 白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α的含量，增加超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶的含量，表明南苜蓿总皂苷可通过减轻高糖状态下的氧化应激损伤及炎症反应，增强胰岛素信号通路的传导，从而降低血糖。研究表明，人参皂苷能够通过提高超氧化物歧化酶、谷胱甘肽、过氧化氢酶水平，降低丙二醛、肿瘤坏死因子α、白细胞介素6、干扰素γ、白细胞介素1β、髓样分化因子、核因子κB抑制蛋白α的表达水平，从而降低2型糖尿病大鼠肝脏的炎症反应及氧化应激反应[20]。远志皂苷通过调控磷脂酰肌醇3-激酶/糖原合成酶激酶3β/核因子E2相关因子2信号转导通路，减少脑内β样淀粉样蛋白的生成，从而减轻脑组织氧化应激，改善线粒体功能，起到降糖益智的作用[21]。

4 皂苷抑制α-葡萄糖苷酶活性

α-葡萄糖苷酶能够催化α-1，4-糖苷键的水解，抑制小肠上段α-葡萄糖苷酶的活性，从而减少肠道内壁细胞对葡萄糖的吸收，该过程与糖尿病的发生、发展及机体糖代谢紊乱密切相关[22]。陆建美等[23]研究发现，滇黄精总皂苷通过抑制α-葡萄糖苷酶活性，发挥降低血糖的作用，且质量浓度为4 mg/mL的滇黄精总皂苷对α-葡萄糖苷酶的抑制率为34.2%。毕云枫等[24]发现，人参皂苷Re、Rg2对α-葡萄糖苷酶的活性有抑制作用，其抑制率分别为18.1%、13.4%。包瑞敏等[25]发现，当黄精总皂苷浓度为3.000 mg/mL时，其对α-葡萄糖苷酶最高抑制率可达74%，接近于阿卡波糖(0.5 mg/mL)的最高抑制率(82%)，说明黄精总皂苷对α-葡萄糖苷酶有较明显的抑制作用。

5 皂苷调节脂代谢

脂代谢异常是2型糖尿病的病理表现之一[26]，主要包括高三酰甘油血症和高胆固醇血症两个方面。血糖升高会造成游离脂肪酸流入肝脏增多，极低密度脂蛋白过度合成，最终导致高三酰甘油血症的发生[27-28]。因此调节脂代谢有利于改善糖尿病的症状，延缓相关并发症的发生与发展。余渊等[29]发现，玉米须总皂苷[4 mL/(kg·d)]可显著降低链脲佐菌素诱导的2型糖尿病大鼠的丙二醛、三酰甘油、总胆固醇和血糖水平，提高超氧化物歧化酶、谷胱甘肽和胰岛素水平,提示玉米须总皂苷具有调节脂代谢作用，这可能与其可降低血糖、提高抗氧化能力、抑制CYP2E1的表达有关。廖文云等[30]的研究表明，桔梗总皂苷通过降低2型糖尿病大鼠肝脏固醇调节元件结合蛋白1c和乙酰辅酶羧化酶α的表达，来降低三酰甘油和游离脂肪酸水平。庞玉萍[31]的研究表明，高剂量(160 mg/kg)绞股蓝总皂苷通过上调过氧化物酶体增殖物激活受体a基因的表达水平，有效地降低2型糖尿病大鼠血糖、血脂及游离脂肪酸水平。体外体内实验均证实[32]，山茱萸总皂苷可以显著降低空腹血糖、胰岛素、胰岛素抵抗指数、三酰甘油、总胆固醇、LDL-C水平,提高胰岛素敏感指数、胰岛B细胞功能指数、HDL-C水平，明显改善糖耐量及高血脂高血糖症状。曹萌[33]的研究表明，人参皂苷Rb1可通过抑制c-Jun氨基末端激酶信号通路相关蛋白的表达，从而改善糖尿病大鼠肝损伤及糖脂代谢异常。

6 皂苷调节肠道菌群

肠道菌群可将皂苷去糖基化产物转化为具有较高的生物利用度和生物活性的物质，去糖基化代谢产物的暴露水平增加与变形杆菌门和拟杆菌门的变化高度相关，变形杆菌可能通过调节糖苷酶的活性来影响皂苷的去糖基化代谢[34]。肠道菌群(如变形杆菌门和拟杆菌门)与皂苷存在双向作用的关系[35]。Wei等[36]的研究表明，人参皂苷Rg5可通过逆转肠道菌群失调，增强肠道屏障修复功能，减轻内毒素血症相关炎症反应，从而改善糖尿病小鼠相关代谢紊乱。刘敏等[37]发现，藤三七皂苷通过降低肠道菌群中的嗜胆菌、葡萄球菌丰度，增加异杆菌、拟普雷沃菌丰度，从而改善肠道菌群，降低血糖血脂。Yan等[38]发现，2型糖尿病大鼠的肠道菌群结构与正常大鼠有着很大的差异，而滇黄精总皂苷可调节2型糖尿病大鼠的肠道菌群和频繁的短链脂肪酸交替，从而减轻2型糖尿病大鼠的高血糖状态。此外，还有研究发现，一定剂量的茶籽皂苷(50～150 mg/kg)具有正向调控菌群结构的作用，其可通过提高肠道常驻优势菌群丰度，降低有害菌群丰度，从而改善2型糖尿病大鼠高血糖和血脂代谢紊乱的症状[39]。

7 皂苷对糖尿病并发症的干预机制

7.1 皂苷延缓糖尿病肾病 糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病最常见的并发症之一，已成为终末期肾脏病患者死亡的重要原因，其发病原因及发病机理尚未完全阐明，而控制糖尿病能有效延缓DN的进展[40]。郎志芳等[41]发现，绞股蓝皂苷能下调肾皮质基因表达谱中与DN发生和发展相关的几种基因，具有明确的延缓DN病理进程的功效。薛瑞等[42]使用三七皂苷Fc[5 mg/(kg·d)]灌胃2型糖尿病小鼠8周后，发现三七皂苷Fc可改善小鼠基底膜增厚及系膜增生，上调肾组织α-抗肌萎缩相关糖蛋白表达水平，减少足细胞足突融合，从而降低尿蛋白水平，改善肾脏病理损伤，延缓DN进展。有研究表明，柴胡皂苷A通过上调肾脏组织、肾小管上皮NRK-52E细胞中超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶活性及异柠檬酸脱氢酶2、锰超氧化物歧化酶、去乙酰化酶3的mRNA和蛋白表达水平，降低丙二醛水平，从而减轻氧化应激，最终达到改善糖尿病大鼠肾结构和功能损伤的目的[43]。酸枣仁皂苷A通过下调肾组织转化生长因子β1 mRNA的表达，上调B淋巴细胞瘤-2相关X蛋白的表达，抑制B淋巴细胞瘤-2的表达，从而抑制糖尿病大鼠肾小球细胞凋亡[44]。

7.2 皂苷改善糖尿病视网膜病变 视网膜病变是糖尿病最常见的并发症，糖尿病视网膜病变可能与脑缺血、脑皮质萎缩和认知功能下降有关[45]。赵艳霞等[46]发现，白蒺藜皂苷通过促进脑源性神经营养因子、磷酸化酪氨酸激酶受体B的mRNA和蛋白表达，激活酪氨酸激酶受体B信号通路，降低血糖水平，从而对2型糖尿病大鼠视网膜起保护作用。周赫等[47]的研究表明，三七总皂苷与黄连总生物碱联用能明显下调白细胞介素6、肿瘤坏死因子α、胶质原纤维酸性蛋白水平，改善糖脂代谢异常，从而减少视网膜神经节损伤。研究表明，人参皂苷Rg1能显著降低糖尿病小鼠的视网膜通透性、调节凋亡蛋白的表达水平，减少糖尿病小鼠的视网膜细胞凋亡，改善糖尿病视网膜病变的早期病理变化，有较强的视网膜保护作用[48]。

8 小 结

中医药治疗糖尿病有几千年的历史，积累了丰富的理论及临床经验，具有西药不可替代的优势。现代医学在探究中药成分治疗糖尿病的机制中也取得了较大进展。皂苷作为一种天然化合物，广泛存在于多种植物中，易获取及有效性高等优点使其在防治糖尿病的研究中具有广阔前景。研究表明，皂苷具有降糖、抑制胰岛B细胞凋亡、促进胰岛素分泌、改善胰岛素抵抗、调脂、调节肠道菌群等作用，可有效治疗糖尿病，延缓糖尿病并发症的发生与发展。目前，皂苷治疗糖尿病的研究大多局限于动物实验，此因临床研究的不可控性所致，将来需要加强对其药物效应的分子靶点及后期临床试验的深入研究，以期为皂苷在临床上治疗2型糖尿病的剂量和剂型提供科学依据。