肝癌破裂出血手术治疗进展

2023-01-03刘烨磊黄静李张辉陆才德

肝胆胰外科杂志 2022年2期

刘烨磊，黄静，李张辉，陆才德

（宁波大学附属李惠利医院肝胆外科，浙江宁波 315000）

2018年全球癌症统计报告显示，肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）发病率位列第六，病死率位列第四[1]。中国2015 年癌症统计报告显示，每年约有46万人罹患肝癌，近42万人因肝癌死亡[2]。肝癌自发性破裂出血（spontaneous rupture of hepatocellular carcinoma，SRHCC）发生率在3%到15%之间[3]，第八版AJCC分期将其归为T4期，一旦发生往往意味着较差的预后。肝动脉栓塞（TAE）是肝癌急性期止血的首选治疗方法，急症手术和择期手术在SRHCC的处理上也有其不可替代的作用，但手术方式和手术时机的选择及围手术期的处理仍存在不少争议。本文复习相关文献并结合宁波大学附属李惠利医院肝胆外科SRHCC处理的临床实践，综述手术在SRHCC治疗中的地位，并讨论SRHCC围手术期处理的若干细节，为临床处理提供参考。

1 SRHCC急症期处理

在肿瘤破裂急性期，出血是威胁生命的首要因素。确诊后需根据血压、心率、腹部体征等指标迅速将患者分为血流动力学稳定型和不稳定型。血流动力学稳定型患者可先在严密监护下接受内科治疗，待病情平稳后再做进一步评估，为确定性治疗方案的选择提供依据。而对于血流动力学不稳定型患者，在进行液体复苏的同时需紧急启动止血程序。现阶段可供选择的止血程序有：TAE治疗、急症止血术和急症肝肿瘤切除术。

1.1 TAE治疗

由于HCC的血供主要来源于肝动脉，TAE对SRHCC的止血成功率高达86%～99%[4-6]，故目前对大多数血流动力学不稳定、诊断明确的SRHCC患者可首选TAE治疗[7]。需要指出的是，针对SRHCC的介入治疗通常应选用TAE而非经肝动脉化疗栓塞（TACE），因为此时治疗的主要目的是快速止血。但介入学界对此的认识有些混乱，有时还将TAE和TACE混为一谈[8]。理论上增加局部化疗后，TACE的抗肿瘤效果应该优于TAE，但迄今为止并没有高质量文献支持这一观点[9]。Guo等[10]的研究发现，TAE对SRHCC患者的短期肝损伤更小，有利于再次TAE止血或择期肝肿瘤切除术的尽早开展。同时考虑到SRHCC发生时不同的肝脏储备功能背景，为避免止血后发生肝衰竭等严重并发症，宜慎重选用TACE进行肿瘤止血。

有文献报道6%～33%的患者在TAE/TACE后出现肝功能衰竭和再出血等并发症[8]。当患者经历了破裂出血和介入栓塞的双重打击后，一旦止血失败或再出血，则病死率较高。Schwarz等[11]报道，TAE止血后有近五分之一的患者1周内出现肿瘤再出血，病死率高达52%。Nykänen等[12]研究显示，近10%的患者TAE失败，16%的患者TAE后30 d内再出血，病死率接近30%。TAE失败或再出血如何处理，相关文献较少，有报道对上述案例再次栓塞成功止血，但失败率较高[5]。Wu等[13]报道2例SRHCC接受TAE止血失败后急症手术切除成功止血，本中心亦有类似TAE失败后急症开腹手术止血成功的案例。在血流动力学不稳定甚或休克的情况下，如何处理TAE失败或TAE后再出血是一个值得探讨的问题。

1.2 急症手术治疗

急症手术包括急症止血术和急症肝肿瘤切除术。在肝癌治疗史上，急症手术曾是SRHCC首选的治疗方法[7]。随着TAE的出现和发展，传统以止血为目的的急症手术逐渐减少。但近年随着对HCC认识的深入，学术界开始重新审视急症手术在SRHCC治疗中的价值和地位。

1.2.1 急症止血术：尽管HCC的血供主要来自肝动脉，但肝脏具有双重血供，当瘤体较大的HCC自发性破裂时，来自门静脉的出血往往是TAE失败的主要原因。对于TAE失败及部分血流动力学极不稳定、腹腔内大量积血致腹内压增高的患者，急症止血术不失为一种明智的选择。

急症止血术包括纱布填塞、局部姑息性切除+缝扎、肝动脉结扎、射频消融和微波技术、无水酒精注射等。在肝脏广泛损伤及肝移植或肝切除术中发生严重凝血功能障碍，血流动力学极不稳定时，肝周纱布填塞能有效止血[14]。由于纱布填塞会带来继发感染及拔除时可能再出血等问题，一般较少用于SRHCC。但当TAE失败，情况危急需开腹止血，而肿瘤切除又难以实施，肝周纱布填塞有时是唯一的选择。纱布填塞的基本原则是待血流动力学稳定，凝血功能改善后及时拔除，一般要求在48～72 h内[14]。纱布填塞有时可和局部姑息性切除+缝扎或其他局部止血措施相结合以取得更好的止血效果。射频消融和微波技术则通过热效应，使肿瘤出血血管及周围组织凝固，使出血得到控制[15]。肝动脉结扎和无水酒精注射等方法由于其疗效较差且并发症多，目前很少选用[7]。总而言之，综合运用上述手段使破裂的肿瘤停止出血是急症止血术的主要目的，在此基础上，清除腹腔内的积血和破裂的肿瘤组织则有利于全身情况的改善和后续的治疗。

1.2.2 急症肝肿瘤切除术：急症肝肿瘤切除术在切除肿瘤的同时杜绝了出血，可清除腹腔内积血，有效预防TAE等治疗后肿瘤再出血及择期手术肿瘤腹腔种植转移等问题[16]。目前无论指南或共识均缺乏SRHCC急症肝肿瘤切除术的标准。一般认为，血液动力学稳定且肝储备功能良好的患者，经影像学评估肿瘤可切除，可以选择急症肝肿瘤切除术[17]。但由于术前准备不足，难以准确评估SRHCC患者的肝脏储备功能，急症肝肿瘤切除术的住院病死率较高[18]。Ou等[19]报道，急症肝肿瘤切除术后30 d内病死率可达11%，术后肝功能衰竭或血流动力学不稳定是患者术后30 d内死亡的危险因素。虽然急症肝肿瘤切除术能减少肝癌破裂后肿瘤腹腔种植转移的几率，但在远期疗效的评估中较择期手术并无明显优势[13，19-21]。因此，目前更多学者推荐对血流动力学不稳定的SRHCC患者一期TAE止血后行二期肝切除术治疗以改善预后。而对血流动力学稳定且肝储备功能良好、肿瘤呈外生性生长的可切除患者则可考虑选择一期手术。

2 止血后的确定性治疗

在渡过急性期后，患者肝功能得到恢复，肝功能储备得到评估，治疗当以促使患者获得长期生存为首要目标。目前多数学者支持对可切除的患者进行肝肿瘤切除术。日本学者大样本研究显示，相比TAE/TACE等姑息疗法，手术切除或射频消融等根治性治疗能显著改善患者的预后[22]。部分研究证实，择期肝肿瘤切除术能扭转肿瘤破裂对肝癌患者的不利影响，使SRHCC患者获得与HCC患者相近的预后[23-24]。

相比急症手术，择期肝肿瘤切除术可以避免因术前准备不足导致的风险，但等待时间过长则有可能带来肿瘤腹腔种植转移几率增高。Yang等[20]发现约有10%的择期患者术中存在肿瘤腹腔转移。另有研究发现，2周后再行手术，有近五分之一的患者出现网膜侵犯[25]。由此可见，手术时机的选择对于提高择期SRHCC切除疗效具有重要的意义。研究发现，肿瘤破裂8 d内进行手术的患者较8 d后进行手术者腹膜种植转移率从4.5%升高至33.5%，差异有统计学意义（P＜0.001）[13]。也有部分研究报告，2周后手术的患者肿瘤腹膜转移率更高[26-27]。为了减少SRHCC患者腹膜种植转移的发生，手术时机宜早不宜迟。多数学者认为SRHCC患者宜在破裂出血停止后1～2周内进行肝肿瘤切除术[26-27]，确切的手术时机尚需结合患者的具体情况及更多循证医学证据。

3 术中腹腔灌洗

肿瘤破裂时，肿瘤细胞会随着血液向腹腔播散[28]。在切除原发灶的同时，通过腹腔灌洗清除播散至腹腔的癌细胞对保证手术成功至关重要。

3.1 蒸馏水灌洗

蒸馏水灌洗对肿瘤患者长期生存的积极作用已经得到证实[29]，但如何规范化灌洗尚无统一标准。细胞学实验发现，在蒸馏水中暴露15 min可使肿瘤细胞全部裂解[29]，但在0.45%氯化钠溶液中，肿瘤细胞在初期吸水膨胀后，会主动调节细胞膜内外电解质水平，使细胞体积逐步恢复至最初水平，致细胞杀灭作用失效[30]。由此可见，蒸馏水的灌洗效果与灌洗液渗透压息息相关。应用于临床时，由于细胞碎片等因素影响，蒸馏水灌洗后的渗透压约为50 mOsm/kg H2O[31]。静置15 min的灌洗方法会升高蒸馏水渗透压，导致肿瘤细胞残留。反复冲洗则对腹侧局部腹膜灌洗时间不足。SRHCC蒸馏水灌洗的方法尚有待进一步优化，其疗效也有待进一步的证明。

3.2 药物辅助灌洗

蒸馏水灌洗临床应用的效果受到渗透压的限制，其中最关键的一步就是吸水胀大的细胞通过激活离子通道和转运蛋白促使K+、Cl-、H2O外流，最终导致细胞体积恢复正常。利用K+、Cl-离子通道阻滞剂可以有效增强蒸馏水的杀细胞作用[32]。无水酒精具有杀细胞作用，使用无水酒精进行腹腔灌洗也能提高患者无瘤生存率[33]。腹腔热灌注化疗在清除微小转移灶方面有良好疗效，对改善SRHCC患者的预后也有积极作用[34]。

4 术后辅助治疗

鉴于SRHCC患者术后复发率高，近年临床上将其归为高复发人群，建议术后服用靶向药物。尽管个案报告患者术后应用索拉菲尼，肿瘤得到了长期控制[35]，但由于缺乏RCT研究及样本量较小，至今仍缺乏较高级别的循证医学证据[36]。相信随着高效靶向药物的问世和免疫治疗的发展，SRHCC的远期疗效将会逐步改善。