叶山东

中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)内分泌科,合肥 230001

随着生活方式的改变和人口老龄化，糖尿病患病率呈逐年增加趋势。据2019年国际糖尿病联盟(IDF)最新数据报告，2019年全球约4.63亿20～79岁成人患糖尿病(11个人中有1个为糖尿病患者)；预计到2030年，糖尿病患者会达到5.784亿；到2045年，糖尿病患者会达到7.002亿。《中国2型糖尿病防治指南(2020版)》公布中国成年2型糖尿病(T2DM)患病率为11.2%[1]。糖尿病导致的各种慢性并发症是患者致死致残的主要原因，其对骨代谢的不良影响也是其重要的并发症之一，并导致患者骨折的风险显著增加，探讨其导致骨质疏松和骨折的原因对预防和治疗非常重要。

1 糖尿病和骨质疏松

1型糖尿病(T1DM)常起病于青少年时期，可导致成骨功能减退，骨强度下降，并可能影响到骨量峰值的获得。此外，免疫因素和T1DM患者的慢性并发症如神经病变和微血管病变会加重骨量丢失，T1DM患者骨密度较健康同龄人降低。T1DM与骨质疏松关系的研究结果比较一致，Tuominen等[2]报告T1DM患者骨质疏松发生的风险显著增加，T1DM患者骨量减少和骨质疏松的患病率达48%～72%。一项25篇文章的荟萃分析[3]显示，通过双能量X线吸收法(DXA)测量965例T1DM女性及537例T1DM男性腰椎及髋部骨密度(BMD)得出，T1DM患者骨量下降。Mastrahdrea等研究报告，在校正年龄与体重指数(BMI)后，T1DM患者股骨颈(P<0.001)和髋关节BMD(P<0.05)均低于健康对照组[4]。

T2DM患者与骨密度关系的研究结果存在不一致性，其骨密度可正常、增高或降低[2]。一项纳入35项研究的荟萃分析显示，T2DM患者(墨西哥裔美国人、白人和黑人)的髋部及腰椎BMD较非糖尿病个体高4%～5%[5]，其部分原因可能为T2DM患者多以超重和肥胖为主，有研究显示T2DM患者早期的高胰岛素血症和体内脂肪含量可能与BMD增加有关[6]。但有前瞻性队列研究纳入9 000例65岁以上女性，显示T2DM女性相比非糖尿病女性BMD丢失增快40%～70%。东亚人群开展的研究显示T2DM与BMD增加之间相关性不强,但有研究显示病程长、低BMI、吸烟和慢性并发症的发生是T2DM患者BMD降低的危险因素[7]。

2 糖尿病和骨折

目前的研究显示与非糖尿病患者比较，不论T1DM和T2DM患者骨折的风险均显著增加。T1DM女性骨折的发生率是非糖尿病女性的6.3～12.2倍。T1DM被列为造成骨折危险性增加排名前10位的影响因素之一，绝经后的T1DM女性应常规进行骨质疏松筛查[2,8]。Meta分析显示，青少年和成人T1DM患者的髋骨骨折风险升高(RR=4.40，95%CI：2.58～7.50，P<0.001)[9]。T1DM患者的骨折风险增加与BMD降低、低血糖、自身免疫和炎症反应、骨对机械负荷的反应减弱等诸多因素有关[10]。

虽然大多数T2DM患者BMD是正常或增高的，但大量流行病学研究表明，T2DM患者的骨折风险明显超过普通人群，其骨折部位多见于髋部、足部和近端股骨。与非糖尿病患者相比，T2DM患者髋部和其他非椎体骨折风险可增加高达3倍，且骨折的发生随糖尿病病程的延长而增加。荟萃分析显示T2DM非中轴骨骨折风险不增加或轻度增加，也有研究显示T2DM患者足、踝和肱骨的骨折风险增加[11]。T2DM患者骨质量受损(皮质骨厚度及小梁骨容量降低、皮质骨多孔性增加，骨骼材料学参数更差)是造成骨折的重要内因[12]，其机制可能与骨骼微循环破坏、糖基化终末产物(AGEs)沉积于骨骼胶原蛋白、高血糖降低骨骼细胞的骨形成和T1DM缺乏内源性胰岛素等有关，更易跌倒是造成T2DM患者骨折的主要外因，低血糖、夜尿增加、视力下降(视网膜病变或白内障)、平衡功能减退(神经病变、足部溃疡、截肢、维生素D缺乏)、直立性低血压和反应减退等都与糖尿病患者更易跌倒有关[13]，但在校正跌倒频率的研究中，T2DM依旧是骨折的高风险因子。

3 糖尿病患者骨质量的评估

DXA是目前诊断骨质疏松的金标准，但它不能完全反映骨强度的改变，尤其是在T2DM质量降低的情况下，DXA骨密度检测会低估糖尿病患者骨折风险的情况下，临床上如何评估糖尿病患者的骨折风险已成为一个棘手问题，但需要解释的是，与非糖尿病患者相比，T2DM患者中较高骨密度但又易发生骨折的矛盾并不意味着骨密度不能预测糖尿病患者的骨折风险。研究显示，T2DM患者的椎体和非椎体骨折风险随着骨密度降低而升高[14-15]，提示T2DM伴骨质疏松者骨折风险更高。除DXA外，目前可用于评估糖尿病患者骨折风险的手段包括:骨折风险评估工具(FRAX)、小梁评分(TBS)、高分辨率外周定量计算机断层扫描(HR-p QCT)等。

FRAX这是一款世界卫生组织推荐的在线工具(在电脑上直接访问http://www.shef.ac.uk/FRAX或者中文版：http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.aspx?country=2，也可通过IPHONE手机的APP STORE下载，录入患者的性别、年龄、身高和体重)，可评估未来10年髋部骨折和主要骨质疏松骨折的发生概率。若未来10年髋部骨折概率≥3%或任何主要骨质疏松骨折发生概率≥20%，则需要开始抗骨质疏松治疗。但FRAX也会低估T2DM患者的骨折风险。如果联合FRAX评分和TBS值，或以糖尿病替换FRAX中的类风湿关节炎，或者在计算时将患者的年龄增加10岁或将骨密度的T值做适当调整如减去0.5，则有助于提高对T2DM患者骨折风险的预测能力。糖尿病患者的FRAX评分虽然会低估骨折风险，但其变化仍然与骨折发生率平行[16]。TBS通过评估脊柱DXA图像中的灰阶变化，间接评估骨小梁微结构的临床工具，该技术已被广泛应用于评估原发性和继发性骨质疏松，如糖皮质激素性骨质疏松、糖尿病、甲状旁腺功能亢进症等患者的骨质量[17]。研究显示，TBS联合骨密度预测T2DM患者腰椎骨折的风险优于单一骨密度测定。HR-p QCT这是一种新型无创的影像学检测方法，能够定量评价桡骨和胫骨远端皮质骨和松质骨的骨小梁微结构和骨矿物质密度。HR-p QCT数据结合有限元分析计算得到的骨强度与各种类型的骨折发生风险均密切相关，比DXA能更好地预测骨折风险。有研究显示T2DM患者合并骨折时以HR-p QCT所测得的胫骨和桡骨远端皮质骨孔隙率较不合并骨折的T2DM患者明显增加。

4 糖尿病骨质疏松和骨折的防治

糖尿病患者骨质疏松和骨折的预防和治疗总的原则与非糖尿病患者相似[18]。倡导健康生活方式如适度运动、均衡饮食、补充足够的钙和维生素D、减少钠盐摄入、戒烟和预防跌倒等。但糖尿病患者还更应注意良好的血糖控制、合理选择抗糖尿病药物、防治糖尿病相关的慢性并发症和低血糖等，并选择适当的抗骨质疏松药物。

有关抗糖尿病药物与骨折的关系是目前比较关注的问题之一，目前的研究显示绝大多数抗糖尿病药物对骨代谢的影响是中性的[19]。二甲双胍和胰高血糖素样肽-1受体激动剂治疗可能对糖尿病患者骨质疏松和骨折是获益的[20]；噻唑烷二酮类药物(罗格列酮)的使用可能增加女性骨折的风险[21]；CANVAS研究[22]报告卡格列净治疗组骨折的发生率高于安慰剂组(4.0%，2.6%)，其风险增加可能与跌倒有关，但其他有关钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(如达格列净和恩格列净等)的研究未见增加骨质疏松和骨折的风险；胰岛素治疗增加骨折的风险，其可能与患者病程长和低血糖发生有关。代谢手术增加糖尿病患者远期骨折的风险，术后需加强评估和随访。

有关抗骨质疏松药物的选择，无论是骨吸收抑制剂，还是骨形成促进剂对糖尿病患者都能起到降低骨折风险的作用，其基本使用原则、方法和疗程同原发性骨质疏松症[18]。鉴于糖尿病患者骨质量下降和骨转换减慢，考虑抗骨质疏松序贯治疗，可先给予骨形成促进剂治疗，随后予以抗骨吸收治疗。

总之，不论T1DM或T2DM患者，其骨质量是下降，骨折风险升高；改善骨质量和避免跌倒对预防骨折非常关键。糖尿病患者的DXA骨密度测定会低估骨折风险，可联合FRAX软件并加以修正；糖尿病患者的骨折风险管理原则同原发性骨质疏松症。