曹向昱，刘雨曦，曹永平

1.北京大学第三医院骨科，北京 100191，2.中国医科大学公共卫生学院,3.北京大学第一医院骨科

退行性骨关节炎，也称为骨关节病，是世界上最常见的骨关节疾病。主要是由于机械和生物因素的相互作用，导致关节软骨细胞、细胞外基质和软骨下骨合成和降解失衡，从而引起关节结构和功能改变。它是一种以局灶性关节软骨退行性改变、骨丢失、关节边缘骨赘形成及关节畸形和软骨下骨质硬化为特征的慢性退行性疾病。它主要发生在负重关节，尤其好发于膝关节和髋关节[1]。

随着年龄增大，患病率迅速上升。在我国老年人中，X线平片有骨关节炎(OA)表现的约占50%，其中30%～50%有临床症状[2]。该病早期主要表现为关节的肿胀或者疼痛，运动或者负重后加重。晚期主要表现为关节活动受限、关节变形，甚至致残，最终致残率可达53%。近期世界卫生组织的一项报告认为OA是引起女性残障的第四大病因，男性残障的第八大病因。根据2010年世界卫生组织对全球疾病负担的研究，OA的全球致残率从1990年的第15位上升为第11位。而OA最常累及的是膝关节，膝关节骨关节炎(KOA)是老年人常见病，并且是引起老年人活动障碍的主要原因，在全世界范围内影响着数百万人的生活质量，调查研究表明KOA的终身患病率为45%。本文综述了OA的治疗进展，主要包括：保守治疗的诸多方法、各种关节腔内注射以改善微环境的方法、各种关节镜微创治疗、不同方式的关节置换等。

1 非手术治疗

1.1 基础治疗

1.1.1 健康教育指导 在国内外多项指南中都特别指出，健康教育知识的普及，以及对于康复、运动方式的指导，在OA的防治中起着重要的作用[3]。在对OA有正确认识后，患者可以避免因疾病带来的心理负担，保持乐观心态，养成良好的生活方式，提高生活质量，延缓OA的进程。

1.1.2 减重 减重对于缓解症状，控制骨关节炎进展等作用明显。Christensen等[4]报道了一个随机对照试验显示10%的减重可以有效地提高28%的关节活动。

1.1.3 改变运动方式 定期的体育锻炼可以有效减少许多与年龄相关的慢性疾病，如冠心病、糖尿病及阿尔茨海默病等。然而长时间、高强度、不合理的运动方式会增加关节磨损的风险。应减少长时间跑步、跳跃或攀登、爬楼等活动方式，多项国内外指南均建议以游泳等水中运动，单车、有氧步行、拉伸等陆上运动项目作为日常主要的运动方式[5]。

1.1.4 功能性锻炼 功能性锻炼旨在维持关节活动度、提高肌肉强度。包括水中和陆地运动锻炼、股四头肌肌力训练、阻抗训练、神经肌肉运动、平衡训练等。

1.1.5 运用行动支具、辅助器具 下肢力线不良是导致骨关节炎发展和产生疼痛的重要危险因素。支具和矫形器可以改变关节部位的生物力学情况，这些干预措施的疗效尚不确定，但它们是安全且可耐受的。楔形鞋垫和外翻膝关节支具可以用于对抗膝关节内侧间室关节炎。它们可减轻疼痛、改善膝关节功能，并已被证明可减少非甾体抗炎药(NSAID)的使用;对于手部的骨关节炎，夹板及腕掌关节支具也被证明同样有效[6-7]。

1.1.6 物理治疗 物理治疗可以促进血液循环，减轻局部炎症反应，起到减轻关节疼痛的目的。常用的方法有：冷疗、冰疗、热疗、泥浴疗法、经皮电刺激疗法、脉冲超声疗法、冷却射频消融等。目前这些物理疗法缺乏统一的参数标准。

综上所述，自我管理、合理运动、控制体重、选择合适的辅助器具等非药物治疗策略被称为核心治疗，是OA患者的基础治疗方案，需要持续、全面、综合甚至终身执行。

1.2 药物治疗

1.2.1 口服药物治疗

1.2.1.1 非甾体类消炎药(NSAID) NSAID已经被认为是骨关节病治疗的常规用药，对于骨关节病患者静息痛与全身疼痛症状有显著疗效[8]。因为NSAID药物的不良反应，对乙酰氨基酚(4 g/d)虽是轻度到中度疼痛患者的治疗方法之一，但却不再被推荐为骨关节病治疗的一线用药。

1.2.1.2 阿片类药物 阿片类药物常常用于难以耐受一线用药或者因全身情况不佳而使用一线药物受限的患者。

1.2.1.3 抗焦虑药物 近年来的研究发现，对于慢性、长期、广泛疼痛和(或)伴有焦虑的OA患者，适当加用抗焦虑的药物，可明显减轻患者的疼痛症状、减少消炎止痛药物的用量。

1.2.2 局部外用药物治疗 按推荐剂量常规外用NSAID或者中成药物，可以起到消炎止痛的作用[9]，不过偶尔会有局部皮肤皮疹、烧灼感、瘙痒等不良反应。

2 关节腔注射玻璃酸钠

对口服药物治疗效果不佳的OA患者，可以尝试关节腔透明质酸注射治疗。研究报道，透明质酸注射对骨关节炎有明显的益处，其症状缓解可持续12周以上，较关节腔反复注射糖皮质激素更加安全。但最新的荟萃分析显示，在充分排除偏倚较高的研究后，关节腔透明质酸注射与0.9%氯化钠注射溶液注射的有效性差异不大[10]。目前，对关节腔内注射透明质酸，不同OA指南的推荐方向和强度存在差异，如美国骨科医师协会(AAOS)指南不推荐关节腔内注射透明质酸[11]，2014年国际骨关节炎学会(OARSI)指南认为推荐方向和强度不确定，但2019年更新的OARSI指南已变更为弱推荐[12]，而美国风湿病学会(ACR)指南则弱反对[13]。

3 富血小板血浆治疗

富血小板血浆(PRP)来源于外周循环血，富含多种生长因子和少量细胞成分，通过分子、细胞、组织等多重水平综合调控促进组织或器官再生[14]。PRP治疗OA的作用机制尚未完全明确，主要是与促进软骨基质合成、促进软骨细胞增殖分化和刺激内源性透明质酸生成有关。制备的自体PRP为全血血小板浓度的3～5倍，含有丰富的生长因子，可促进软骨基质的合成，加快软骨细胞的增殖与分化，抑制破骨细胞的功能，并能诱导软骨和骨基质的合成，促进软组织愈合[15-17]。

3.1 PRP可以促进软骨基质合成 Saito等[18]研究日本白兔OA模型发现，PRP持续释放的生长因子可刺激软骨基质中糖胺聚糖合成代谢。而Mifune等[19]研究裸大鼠OA模型发现，PRP与肌肉源性干细胞(MDSC)联合注射可促进Ⅱ型胶原蛋白合成并抑制软骨细胞凋亡。Almasry等[20]研究PRP对大鼠OA模型的作用，发现PRP可提高滑膜组织中血小板衍化生长因子和血管内皮生长因子的表达，从而对软骨基质生成有一定积极作用。研究表明，PRP可通过促进合成软骨基质来促进关节软骨修复。

3.2 PRP可以促进软骨细胞增殖和分化 研究发现，PRP中含有的生长因子等能增加软骨细胞的增殖和分化。Dong等[21]研究新西兰白兔OA模型发现，关节腔内注射PRP可刺激软骨细胞增殖与基质合成代谢，且PRP促进中度OA软骨再生的能力优于轻度OA。PRP可促进软骨细胞的增殖和分化，从而对软骨修复和重建产生积极作用。

3.3 PRP可以刺激内源性透明质酸钠(HA)生成 Sundman等[22]对比PRP与HA对OA患者膝关节滑膜细胞及软骨的作用，研究了PRP与HA治疗的OA患者的滑膜和软骨组织，发现PRP对滑膜细胞及软骨中炎症介质的浓度与基因表达可起到与HA类似的抑制效果；PRP能刺激内源性HA的产生，减少软骨分解代谢。而Liu等[23]则对比PRP与HA对家兔OA模型的疗效，发现PRP对软骨的促进修复作用和缓解炎症作用优于HA。提示，PRP可能通过刺激内源性HA生成而起到一定的抗炎和促进组织修复作用。

3.4 PRP治疗OA的争议 目前关于白细胞在PRP中的作用仍存在争议，近几年逐渐趋于一致的观点是，在修复骨与软组织损伤，特别是有可疑感染的情况下，建议使用富含白细胞的PRP，在修复肌腱病和关节炎时，建议使用不含或少含白细胞的PRP[24-25]。

PRP中血小板浓度多少最佳仍存争议。普遍认可的血小板浓度是正常血小板浓度的4～8倍。有研究证明，4～5倍血小板浓度可以有效促进骨与软组织修复，更高的浓度并没有表现出更好的修复效果[26]。

4 干细胞移植治疗

4.1 间充质干细胞的生物特性 间充质干细胞(MSCs)属于成人干细胞的一种，广泛存在于全身结缔组织和器官间质中，如：骨髓、脐带、脂肪、外周血、肌肉、滑膜等[27]。

MSCs对免疫应答细胞的调节研究结果主要来源于体外单独作用于某种效应细胞，在体内复杂庞大的免疫、炎症调节网络下，MSCs是否还能够发挥作用，仍需进一步查证。此外，MSCs的免疫调节功能与细胞来源、体外培养环境相关。

4.2 MSCs关节腔注射研究 越来越多的研究显示MSCs能够通过旁分泌的方式，调节局部微环境，激活内源性软骨的修复潜能[28]。体外研究中显示骨髓和脂肪来源的MSCs与软骨细胞在体外共培养，能够增强软骨细胞增生能力以及细胞外基质合成，并能够显著降低软骨细胞纤维化、增生等特异性标志物的表达，降低软骨细胞的凋亡数量。

目前，已有多项临床前期研究证实关节腔内直接注射MSCs对OA有肯定的治疗作用。最早的研究是由Manferdini等[29]发表，该研究采用交叉韧带和内侧半月板切除的KOA山羊为动物模型，向实验组注射HA和GFP标记的MSCs，向对照组注射HA，研究膝关节的软骨修复情况。研究显示新生半月板组织内可见GFP标记的细胞，并且实验组膝关节软骨退变、骨赘形成、软骨下骨硬化情况较对照组改善。此后，Yun等[30]以小猎犬为动物模型，实验显示MSCs治疗后，关节软骨病变减轻，软骨细胞凋亡减少，软骨基质中Ⅱ型胶原及蛋白多糖含量较对照组升高，而关节软骨TNF-α和IL-1β等促炎症因子水平较对照组降低。MSCs能够通过旁分泌机制改善软骨细胞功能状态，并对软骨细胞凋亡有一定保护作用。提示MSCs对OA的治疗效果主要是通过抑制炎症反应实现的。

系列临床研究提示，MSCs能够改善患者疼痛、关节功能以及生活质量。但是，MSCs临床应用治疗骨关节炎仍有问题需要解决，如患者的选择，MSCs是否对不同类型、不同部位、不同程度的骨关节炎患者均能够发挥治疗作用；目前对MSCs治疗的应用浓度文献报道不一；对于MSCs关节腔注射次数，也存在不同意见;仍需进一步研究探讨。

5 膝关节周围截骨术

膝关节周围截骨术主要包括高位胫骨截骨和股骨远端截骨。对于KOA患者，膝关节周围截骨术通过改变膝关节在冠状面、矢状面及旋转轴面的对位和对线，纠正关节畸形，降低因骨关节炎或软骨损伤而造成的间室负重，从而达到缓解症状、延缓病情进展的治疗作用。胫骨高位截骨术对于KOA的疼痛缓解和功能改善有明确的治疗作用[31]。各类截骨术式间的治疗效果差异不显著，尚缺乏截骨术治疗和保守治疗两种方法的高质量研究。

6 关节置换术

对于终末期的OA患者，关节置换术是最佳的治疗方法。随着人口老龄化的加剧，接受关节置换术的患者逐年增加。对于KOA患者，根据其膝关节病变的受累范围，膝关节置换术可分为单髁置换术(UKA)、全膝关节置换术(TKA)。

手术方式选择主要取决于患者的年龄、病情、累及关节间室情况、生活及工作需求。建议保守治疗6个月效果不佳，且严重影响正常生活的晚期KOA患者接受手术治疗。UKA适用于单间室KOA，TKA适用于两间室和三间室KOA。UKA和TKA目前临床应用较多，取得了良好的临床效果。

6.1 UKA 1989年，Kozinn和Scott发表了现在成为“经典”的固定半月板的膝关节单髁置换的适应证[32]，即:胫股关节内侧骨关节炎；无肥胖(体重<81.6 kg即180磅)的老年人；不从事剧烈运动，膝关节稳定者；膝关节活动范围至少伸直5°屈曲90°，屈曲畸形<15°。禁忌证包括：炎性关节病；髌骨关节炎；关节不稳；屈曲畸形>15°;侧副韧带挛缩。

UKA的主要优点是保留膝关节的交叉韧带，也就是术后膝关节的动力学接近正常关节，而这一点是TKA做不到的。此外，UKA术后膝关节活动度更好，感觉更自然，疼痛缓解及功能康复都更好，术后步态接近于自然。一项涉及102例患者的5年时间的回顾性研究发现，与TKA相比，行单髁置换的患者术后关节活动度、疼痛评分、康复时间等指标都更优。

6.2 TKA 全膝关节置换术治疗骨关节炎被认为是20世纪骨科领域最为成功的手术之一。但全膝关节置换手术的临床预后，在很大程度上需要依赖于术中准确的软组织平衡、良好的假体位置及正确的恢复力线[33]。

导航技术被不断引入外科手术中，为外科学的发展提供了新的技术手段。目前最新的Meta分析结果提示，采用导航技术完成的全膝关节置换术能够达到更为精准的术后力线，同时也能够在短期随访中提供相对于传统技术更好的功能预后[34]。

7 小结

随着人口老龄化的进一步加剧，OA的患者逐年增多。OA的最终治疗目的是缓解或消除疼痛，改善关节功能，提高患者生活质量[35]。根据OA的发病机制和病理特点，目前还没有根治的办法。基础治疗、药物治疗、修复性治疗和重建治疗是指南提供的治疗策略[36]。

尽管PRP可能通过刺激内源性HA生成而起到一定的抗炎和促进组织修复的作用，但PRP中最佳血小板浓度尚存在争议；而间充质干细胞临床应用治疗骨关节炎也有问题需要解决；令人欣喜的是,导航技术能够为全膝关节置换术提供更好的短期预后。未来，随着新药物、新材料的不断研发，随着新理论、新技术的不断运用，相信会出现更有效的治疗手段，会取得更好的治疗效果。