包瑜 张培彤

原发性支气管肺癌是全世界所有癌症中发病率及死亡率最高的，也是中国癌症死亡的首要原因。据相关数据统计，2018年中国年肺癌新发及死亡人数分别约为78.1万和62.6万[1]，其中约85%为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，约10%～15%为小细胞肺癌(small-cell lung cancer，SCLC)[2]。随着现代肿瘤学科的发展及中医药的广泛应用，中西医结合治疗逐渐成为肺癌治疗的主要方式。临床研究证明，中医药可在肺癌治疗中发挥改善症状、提高患者生活质量[3]、巩固西医治疗效果、稳定病灶、延长疾病进展等作用[4]。

辨证论治是中医药治疗的特色及精髓，为实现规范肺癌中医药辨证治疗，更好地促进中西医结合治疗，对肺癌的证候研究提出了更高的标准，肺癌中医证候研究需要解决规范化及现代化的问题。

1 肺癌证候与客观指标相关性研究

随着现代医学及中西医结合研究的发展，肺癌证候分布与客观指标的相关性研究广泛开展，主要涉及的客观指标有临床TNM分期、病理分型、理化指标(肿瘤标志物、免疫指标、细胞因子、炎症因子、表皮生长因子等)、体力评分、舌象图像特征、影像学表现等。近年来，随着基因组学、代谢组学、蛋白质组学、细胞和分子生物学等学科的发展及其在证候研究中的应用，结合现代病理生理的微观辨证分型研究也逐渐开展和深入[5]。

1.1 肺癌证候与TNM分期相关性研究

TNM分期是肺癌临床诊断、指导治疗、判断预后的重要工具。研究发现中医证型与肺癌TNM分期之间存在相关性。周舟等[6]研究发现NSCLC术后患者证型与肿瘤分期之间有相关性，ⅠA期、ⅡA期以脾肺气虚证和气阴两虚证为主，ⅠB期、ⅡB期、ⅢA期以脾肺气虚证及痰湿瘀阻证为主。贾丹等[7]分析发现肺癌中医证型与临床分期间具有规律，Ⅰ期以气血瘀滞型为主，Ⅱ期以气血瘀滞证和气阴两虚证为多，Ⅲ期、Ⅳ期则以气阴两虚型为主。董文军等[8]也发现中晚期肺癌不同证型与TNM分期之间具有相关性。

1.2 肺癌证候与病理分型相关性研究

肺癌的病理分型常分为非小细胞肺癌及小细胞肺癌，其中NSCLC包括鳞癌、腺癌、大细胞癌及混合型癌。目前关于肺癌不同病理类型与中医证型之间的相关性仍存在争议。

杜秀婷等[9]研究发现不同病理类型与中医证型间具有相关性，总体以气虚、阴虚证为主证，其中，腺癌兼有热证，鳞癌气滞血瘀证较多，小细胞癌易出现痰湿证，大细胞癌阴虚内热证、气阴两虚证、气滞血瘀证表现明显，徐晓翌等的研究[10-11]也认为非小细胞肺癌不同病理类型与中医证型之间有相关性。

而周舟等[6,12-13]的研究认为二者之间无明显相关性。周舟等[6]认为肺癌病理类型不会发生改变，为不变量，而中医证型会随着相关影响因素而改变，为变量，因此两者之间无明确相关性。贾丹[12]调查发现腺癌、小细胞肺癌以气滞血瘀证偏多，鳞癌及其他病理类型肺癌以气阴两虚证偏多，经检验其结果无统计学意义。

1.3 肺癌证候与理化指标相关性研究

理化指标对于动态监测肿瘤治疗效果、复发转移、预后的情况具有重要意义。付艳丽等[14]发现肺癌患者不同中医证型与肿瘤标志物癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、神经元特异性烯醇化酶(neuron-specificenolase，NSE)、细胞角蛋白片段19(cytokeratinfragment，CYFRA21-1)的异常升高具有一定相关性，CEA在肺阴虚火旺证中明显升高，NSE在肺阴虚火旺证中异常升高最明显，CYFRA21-1在肺阴虚火旺证及瘀阻肺络证中异常升高显著。吕丹等[13]也认为二者之间有相关性，发现CEA在瘀阻肺络证中最高，气阴两虚证的CYFRA21-1、糖类抗原12-5(carbohydrate antigen 12-5，CA12-5)水平较高，NSE在各证型间无明显差异。吴姗姗等[15]发现NSCLC晚期患者常见中医证型的T细胞亚群、NK细胞及B细胞有差异，气血瘀滞证患者CD4+T细胞、CD19+B细胞较高，气阴两虚和痰湿蕴肺证患者的NK细胞明显升高。

1.4 肺癌证候与舌象相关性研究

望舌是中医望诊的重点，舌象可以反映病邪性质、病位深浅，帮助临床处方用药，加之数字图像处理技术在中医舌诊中的应用，是对中医舌诊客观化的有益探索。曾令旨等[16]发现NSCLC不同中医证型患者的舌象图像特征存在差异，气虚证舌色偏淡，舌苔偏白，阴虚证舌色偏红，舌苔稍有增厚，痰湿证舌苔最厚，血瘀证患者舌色红色、蓝色增加，向青紫舌变化，这些舌象图像特征变化与相应的证型特征相符。马子坤等[17]发现老年中晚期肺癌患者舌苔脱落细胞形态学指标与中医证型密切相关，中层细胞、表层细胞舌苔脱落细胞成熟指数及舌苔脱落细胞成熟价值的改变最明显的均为气血淤滞证。

1.5 肺癌证候与影像学表现、卡氏评分相关性研究

相关研究认为肺癌不同中医证型与影像学表现、卡氏评分有相关性。冯枫等[18]发现不同证候类型支气管镜下表现具有差异性，气虚痰湿证、气滞血瘀湿阻证以增生型改变为主，阴虚证、气阴两虚证以浸润型改变为主。孔凡豹等[19]研究发现中央型小细胞肺癌多层螺旋CT影像表现与中医证型存在一定相关性，分叶征、毛刺征在肺气虚证最多见，侵犯血管在气滞血瘀、肺阴虚、痰浊壅肺证中居多，侵犯气管在气滞血瘀型、肺气虚型、痰浊壅肺型中出现较多，侵犯椎体的表现在各证型中差异不大。贾丹[12]的研究发现不同中医证型与肺癌患者KPS评分(Karnofsky功能状态评分)具有相关性，卡氏评分在70分以上者气滞血瘀证最多见，40～70分及40分以下者气阴两虚证最多见，KPS评分分数越低，虚证越明显。

1.6 肺癌证候与系统生物学相关性研究

管艳等[20]发现NSCLC脾虚痰湿证患者与其他证型患者血清蛋白表达存在显著差异，建立了脾虚痰湿证血清差异蛋白质组学的研究方法，通过质谱分析初步鉴定出6个差异蛋白，有助于NSCLC辨证的客观化研究。马俊杰等[21]发现，NSCLC患者中医证型与肺癌组织代谢组学存在一定相关性，虚证患者较实证患者肿瘤代谢更为活跃，乳酸、葡萄糖、肌醇和磷酸胆碱是最敏感的诊断化合物。

综上，目前除了肺癌病理分型与中医证型间有无相关性存在争议外，多数研究认为，肺癌中医证型与其他方面的指标或表现存在相关性。西医肿瘤学科发展迅速，加深了西医微观指标与中医证候联结的相关研究，可以推动中医证候现代化研究的步伐。但是，相关的研究也存在样本量不足、证型判定标准不一等问题。

2 肺癌证候规范化研究

2.1 证候诊断标准规范化研究

虽然目前对肺癌的证候分布与客观指标相关性的研究较多，但是肺癌证候研究的规范化问题长期未能得到解决，如其中涉及的证候诊断标准不统一的问题影响了研究结论的可重复性。由于没有广泛共识的标准，各研究者要么参照国家标准、行业标准、教科书标准，要么结合名家经验、个人临床心得自行拟定诊断标准[22]，使得肺癌的证候规范化研究及现代化研究发展受限[23]。

近年来，张培彤主任研究团队采用量化诊断的形式，紧密结合临床，对肺癌阴虚证[24]、气虚证[25]、血瘀证[26]、痰证[27]、热证[28-29]、实证[30]、虚证[31]的诊断标准进行了探索性研究，初步建立了肺癌热证、中晚期肺癌血瘀证的量化诊断标准，并对此进行了回顾性和前瞻性检验，经统计学检验，其具有较高的特异度、准确度和敏感度，可提高肺癌热证、血瘀证临床诊断及疗效评价的精确性，符合中医临床实际，并制定了热证、血瘀证分层级证候诊断模式。未来可通过扩大样本量完善该研究，并可采取类似的研究方法开展多个分期、多中心和其他证型的研究。

王笑丹等[32]在查阅大量相关资料及结合研究团队既往研究成果的基础上，提出了以证素理念为基础的证候分层诊断模式和诊断标准，该标准采用八纲辨证与脏腑辨证相结合的模式，将证候进行分类、分层整理，一级诊断虚证、实证，为纲领性证候；二级诊断根据病位再分表里，包括里实证、里虚证、表实证、表虚证；三级诊断包括气血津液辨证和寒热辨证；四级诊断在三级诊断基础上添加病位或病性因素；五级诊断是在四级诊断的基础上添加病位因素。该标准为包括肺癌在内的内伤杂病证候规范化研究提供了参考。

李蒙等[33]综述了中医证候分级量化诊断标准的研究内容及研究方法，发现许多研究仍存在术语不规范、量化程度判定无统一标准、对兼夹证的程度评定不足等问题，在量化诊断标准的临床验证方面，提出从研究证候本质、探究方—证相关性、参考专家经验等多个角度进一步完善诊断标准，以期建立有效指导临床的分级量化诊断标准。

2.2 证候量表规范化研究

由于没有形成具有广泛共识的证候诊断标准，肺癌目前没有统一规范的中医证候量表。临床研究者各自采用现有或自己设计的量表，有研究者对证候量表的制定提出了新设想。

李丹博等[34]以患者症状为中心，通过查阅相关文献、患者访谈、专家访谈等综合方法形成条目池，通过条目分析、离散趋势和信效度评价，最后确定了23个条目，制定出NSCLC中医证候诊断量表。该量表总结编写了NSCLC的常见证候，但由于其病例地域的局限性及病理分型相对集中，其结果可能存在一定偏差。

王转等[35]初步制定了药证对应的肺癌简约标准化辨证诊疗体系，通过筛选文献及临床经验中特异性的中医证候表现，制定评分标准及证候量表，根据评分选取具体的方药及剂量，该体系不仅适用于肺癌，且适用于其它疾病。由于其量表制作过程中的中医术语欠规范，症状体征对于证候诊断的重要度或对不同证候的贡献度的确定缺乏统一标准，在一定程度上削弱了其证候量表的信度和效度。

刘槟等[36]发现证候与病位的相关性较大而与病种的相关性较小，因此提出建立针对不同病位的普适性量表，随后在此基础上设计建立各个疾病的特异性量表，以减小工作量、提高量表针对性和适用性。这为肺癌证候量表的研究设计提供了新的思路。

2.3 术语规范化研究

正确的信息采集是证候研究的关键环节，规范的术语是证候量表设计规范化及证型规范化的前提。两千多年来，由于地域、文化、民族交流等因素，中医术语出现了许多一词多义、一义多词、词义演变等现象，针对这些问题，相关工作者做了许多术语规范方面的工作，但仍显不足，加之随着科学技术的快速发展，为适应中医现代化，在科研、教育、中西医交流等方面对术语规范提出了更迫切的要求[37]。

术语规范化包括症状术语规范化、体征术语规范化、证名规范化。针对症名内涵外延模糊，名称不规范的问题，朱文锋[38]提出应选择各自独立的症状正名，对症状进行程度分级，结合客观指标使体征术语客观、量化。对于证名描述模糊混乱，证名内涵外延界定不清等问题，赵宗耀[39]在“三基辨证”理论体系基础上进行了证规范化的探索探讨了证名标准化的一般方法，提出基于“证”的描述数据进行理论解析，引入临床与实验研究结果，最终确定某“证”的三个维度：证基空间、证基物质、证基运动，使其满足“证”的性质，厘清证的内涵。时美伶等[40]根据症状信息采集及规范化的过程中存在的问题，提出各地区组织之间应成立研究小组，遵循单义性、简明性、科学性、专业性、准确性的原则，制定一致认可的贴合临床的规范症名，并定期更新，与时俱进。

近年来，郭玉峰等[41]开展了一系列中医临床术语规范化的基础性及应用性研究，并逐步完善构建了中医临床术语标准真实世界规范化应用技术体系。朱建平[42]认为术语规范化工作当前存在的问题有：术语标准陈旧、标准之间不统一、无统一的协调机构、推广不足等，针对这些问题提出了相应的措施：充分发挥中医药名词委的协调作用、研制了《中医药术语编制标准通则》、加强名词术语考证研究、及时修订规范标准、建设中医药同义词查询数据库等。雷新霞等[43]认为其关键步骤是：(1)促进病位术语及症状、体征程度规范化；(2)实现多学科术语一致；(3)最终促进诊疗信息化的实现。

总而言之，该工作的进一步完善需要政府的重视及各中医药工作者共同的努力，进行历代医著医案及近现代文献的充分调研工作，解决上述问题，使中医术语既贴合现代临床与科研，又体现中医的学科特色。

3 证候研究的常用方法

3.1 聚类分析、主成分分析

对肺癌患者证候分布及演变规律研究是最基础的，也是证候相关研究中开展最早的。随着循证医学、统计学、流行病学、模糊数学、人工智能、神经网络等诸多学科知识的交融渗透，用于证候研究的方法日益增多，有些方法已运用于肺癌的中医证候研究[44]。

张月等[45]通过变量聚类分析结合专家意见的方法进行中医证候的分类，初步确定了肺癌患者痰浊阻肺证、气虚证、肝郁化火证、瘀血阻络证的主症、次症。游捷等[46]选取聚类分析和主成分分析对303例老年肺癌患者的中医证候进行了观察探究，得出四个证候因子群，分别为脾肾阳虚痰瘀互结、肺阴亏虚脾气虚弱、痰热蕴肺气滞血瘀和阴虚内热肺气不利四型。

运用数据挖掘方法，还可以对大样本数据进行分析。如贺佐梅等[47]运用聚类分析、主成分分析、关联分析等数据挖掘技术，调查分析了7435份NSCLC病案，得出NSCLC的基本证素是气虚、阴虚、血瘀、热毒、痰湿的结论。

3.2 关联规则、Logistic回归

王露等[48]检索统计了各大数据库相关文献中的核心证素及相应症状，运用Logistic回归，构建了核心证素与症状回归模型，通过关联规则分析，筛选强关联组合，发现NSCLC的核心病位证素在肺、脾二脏，病性证素有痰、血瘀、热、湿、气虚、阴虚和阳虚。

史帅等[49]对ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的中医寒热证候与EGFR(表皮生长因子受体)状态及其他因素进行了相关性研究，经Logistic回归分析，结果显示中医寒热证候与EGFR基因状态存在独立相关性，其中突变型患者以中医寒证为主，野生型患者则中医热证多见。

3.3 因子分析

陈滨海等[50]通过因子分析法对224例晚期肺癌的中医证候进行了统计分析，结合专家辨证，得出常见证型为气虚痰毒证和阴虚痰毒证。

许海柱等[51]运用聚类分析、因子分析法分析了506例表皮生长因子受体酪氨酸激酶阻滞剂(EGFR-TKI)治疗后的NSCLC患者的中医证候，研究发现其主要证型为肺阴亏虚、气阴两虚和肺脾气虚证。

3.4 隐结构模型

郭雯等[52]基于文献分析了肺癌的常见中医证候，通过隐结构和系统聚类得出常见证型和潜在证型、用频数描述法获取证候分布和症状特征，最终得到10个肺癌常见的中医证型。

3.5 贝叶斯网络

张霆等[53]利用贝叶斯网络模型观察分析了225例肺癌患者的中医证候，总结出9个病机要素和5个病位要素，分别为痰湿、气虚、阴虚、血虚、内热、气郁、阳虚、血瘀、脾虚和心、肝、脾、肺、肾五脏。

贝叶斯网络属于非线性科学，能够从整体上描述症状间的关联性和关联强度，能够适应肺癌证素多样性、复杂性的特点，有利于处理不完整的数据，其结论表达具有较高准确性，但在肺癌的证候研究中相对不足，其具体适用性有待进一步研究。

3.6 其他

此外，尚有一些方法未纳入肺癌证候研究的实践，如基于熵的复杂系统划分方法，它也属于非线性模式，可以处理多变量、多层次的复杂数据，在心脑血管疾病的实践应用中取得了探索性研究成果[54]。

各研究方法有其各自的优缺点，中医症状、体征及与证候之间的关联具有复杂性，聚类分析、主成分分析等现代数理统计方法可将具有内在关联的症状及体征加以归类，其合理应用能够提高肺癌辨证的规范性和准确性，对肺癌证候现代化研究也有积极地促进作用，但在主次症划分、证型命名等方面缺乏客观性和标准性，且指标的聚类较机械化，同一症状指标只能聚为一类，这与临床实际不符，可能导致结果偏倚；贝叶斯网络可从整体分析数据的关联情况，而其单向性、因果性特点，对于处理繁杂的证候研究有一定局限；Logistic回归分析对样本数量有一定要求；因子分析要求数据为正态分布。因此多种方法结合运用可能能够弥补单一方法的不足及适应中医证候复杂性的特点，提高结果的准确性[55-56]。

4 问题及展望

肺癌正严重威胁着人们的生命健康，由于复杂的生物学特性和证候研究方法的不完善等，其中医证候分类具有多样化的特点[57]。目前肺癌的中医证候等相关研究广泛开展，并且随着其他学科的发展不断增添新内容，证候规范化一直是肺癌证候研究的重点和难题。

综上，肺癌的证候研究中还存在诸多亟待解决的问题。(1)对肺癌证候分布与病理分型之间的相关性尚无统一认识；(2)各研究辨证分型分散，无明确统一的辨证标准，无统一规范的证型名称，如各研究或采用单一证型如气虚证、阴虚证，或采用复合证型如气阴两虚证、气滞血瘀证，或采用先辨单一证型再辨复合证型的分型方式；此外，对于同一证型有不同的表达，如气血淤滞证、气滞血瘀证和瘀阻肺络证，这对于开展多中心、大样本的证候调查研究是一定的阻碍；(3)不同的研究方法有其各自的特点及缺陷，可将多种研究方法的结合应用纳入中医证候的研究，以提高结果的可靠性；(4)量表的设计与术语规范化、证候诊断标准规范化是息息相关的，都是证候规范化的重要环节，量表设计还需注意条目量化分级标准的科学化和统一、样本选取以及临床适用性等问题；(5)证候规范化是现代化的必要前提[58]，是科学研究的基础[33],肺癌证候研究的重心与焦点仍在证候规范化研究，否则相关研究的结论将无法避免偏倚。

应当结合现代科学技术发展成果、多学科相关知识及其他疾病证候研究的成果，制定出具有广泛认可度的肺癌证型判定规范，以期肺癌证候的规范化和现代化研究有所突破和进展，在此基础上开展多中心、前瞻性、大规模的临床研究将更有意义，这需要众多具有丰富经验的临床工作者、研究者及相关学科和领域专家的协作努力。