虞思来，倪建佼，朱正飞,

1.复旦大学上海医学院基础医学院，上海 200032；2.复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032；3.复旦大学胸部肿瘤研究所，上海 200032

肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，根据国家癌症中心发布的最新统计数据，新发肺癌病例占中国新发癌症总数的20%，每年约有65.7万人死于肺癌［1］。其中，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌患者总数的80%以上，局部晚期NSCLC（locally advanced NSCLC，LA-NSCLC）占NSCLC患者总数的30%左右，同步放化疗（concurrent chemoradiotherapy，CCRT）是从20世纪90年代就被确立的不可手术LA-NSCLC的标准治疗［2］。2017年，基于PACIFIC研究［3］的结果，免疫治疗开辟了LA-NSCLC治疗的新纪元：同步化放疗后采用程序性死亡［蛋白］配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）抑制剂度伐利尤单抗免疫巩固治疗1年成为了新的标准治疗模式。如何进一步优化放化疗联合免疫治疗的综合治疗模式，成为学术界研究的热门话题。本综述将总结不可手术LA-NSCLC治疗的研究现状，探讨如何进一步优化放化疗与免疫治疗的时序安排，回顾放疗技术及实施策略本身的研究进展。

1 PACIFIC模式的治疗现状

1.1 PACIFIC研究数据更新

过去的5年中，PACIFIC研究更新了众多临床试验数据，进一步证实该模式安全、有效、性价比高［3-4］。疗效方面，度伐利尤单抗相比于安慰剂可以显著延长无进展生存期（progressionfree survival，PFS）（HR=0.55；95% CI：0.45～0.68；中位PFS：16.9个月vs5.6个月）和总生存期（overall survival，OS）（HR=0.72；95% CI：0.59～0.89；中位OS：47.5个月vs29.1个月），5年PFS率和OS率分别为33.1%和42.9%［3，5-6］。安全性方面，度伐利尤单抗组免疫性肺炎（9.4%）和非肺炎性免疫相关不良事件（10.7%）整体发生率较低，3～4级免疫性肺炎（1.9%）和非肺炎性免疫相关不良事件（1.7%）发生率更低，患者耐受性好［6］。绝大多数免疫介导的不良事件可以通过全身糖皮质激素、内分泌替代治疗和度伐利尤单抗的中断/停药得到很好的控制［7］。成本效益方面，真实世界研究显示，PACIFIC模式表现出较好的成本效益［8］以及与PACIFIC研究相一致的安全性和有效性（12个月OS率和PFS率分别为90%和62%，任意级别和≥3级肺炎的发生率分别为35%和6%）［9］，并且局部控制效果优于单独的CCRT［10］。

1.2 特殊人群

1.2.1 老年人群

近年来，PACIFIC模式在老年人群中也被证实安全有效。PACIFIC研究［11］中，针对大于等于70岁患者的亚组分析显示，度伐利尤单抗组和安慰剂组中位PFS分别为12.3和6.1个月（HR=0.62，95% CI：0.41～0.95），中位OS分别为29.0和26.9个月（HR=0.78，95% CI：0.50～1.22），3级肺炎发生率为7.9%，5级肺炎发生率为2.0%，属于可接受范围。因此，老年人群在CCRT后接受度伐利尤单抗巩固治疗仍能获益，并且不良反应相对可控。

1.2.2 PD-L1表达阴性人群

程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）/PD-L1信号转导通路负向调节T细胞介导的免疫反应，并作为肿瘤逃避抗原特异性T细胞免疫反应的主要机制；众多临床研究显示，PD-L1表达与晚期NSCLC免疫治疗的效果呈正相关［12-13］。不过，PD-L1表达与LANSCLC接受PACIFIC模式疗效的相关性，一直存在争议。PACIFIC研究中，根据治疗前肿瘤细胞表面PD-L1的表达水平进行的亚组分析［14］显示，度伐利尤单抗与安慰剂相比，在所有亚组中均显著改善了PFS；然而，度伐利尤单抗与安慰剂相比，未能改善PD-L1表达＜1%人群的OS（HR=1.14，95% CI：0.71～1.84，33.1个月vs45.6个月）。不过，在PD-L1阴性人群中，OS结果的HR可信区间较宽，且PD-L1的表达根据阴性与否并非事先预设的分层因素，该结论有待商榷。在另一项纳武单抗联合标准CCRT研究（NICOLAS）中，PD-L1＜1%亚组与PD-L1≥1%亚组PFS差异无统计学意义［15］。此外，PD-L1表达的状态，会随着放化疗发生改变［16］；其在LA-NSCLC患者中的预后和预测价值，仍有待进一步探索。

1.2.3 驱动基因阳性人群

多项研究表明，驱动基因阳性［尤其是表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变和ALK融合］的NSCLC对PD-1/PD-L1抑制剂的反应较差［17-19］，且更易发生免疫相关不良事件［17］。Borghaei等［19］对晚期NSCLC患者使用纳武单抗治疗效果的亚组分析中得出，EGFR突变的患者使用纳武单抗相对于多西他赛的HR为1.18。涵盖5项临床试验（CheckMate-017、CheckMate-057、KEYNOTE-010、OAK和POPLAR）的一项汇总分析［20］也证实，仅在EGFR野生型组中观察到OS延长，而在EGFR突变组中没有。近期，多项回顾性研究同样发现，EGFR突变的LA-NSCLC似乎不能从度伐利尤单抗巩固治疗中获益［17，21］，因此针对这类人群PACIFIC治疗模式值得商榷。

另一方面，EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）的靶向治疗，在晚期EGFR突变的NSCLC患者中取得了很好的疗效；因此，近年来不断有学术研究尝试将EGFR-TKI有机整合到LA-NSCLC的综合治疗中去。于金明等［22］主持开展的前瞻性随机对照Ⅱ期临床试验RECEL，是截至目前该领域唯一的一项随机对照临床试验，相比于传统的CCRT，厄洛替尼联合根治性胸部放疗显著延长了患者的中位PFS（24.5个月vs9.0个月，P＜0.001），且两组任意级别不良事件发生率基本相当（88.9%vs84.2%）。另外，有一些类似的单臂试验，如AKAMATSU 等［23］利用吉非替尼的研究结果显示，2年的PFS率为29.6%，客观缓解率为81.5%，中位PFS为18.6个月，中位OS为61.1个月。另一项对吉非替尼的研究［24］，得到的2年OS率为90.0%，2年的PFS率为37%。目前，对比放化疗后奥希替尼维持治疗与安慰剂的Ⅲ期临床试验正在进行中（LAURA、NCT03521154）。

2 免疫治疗与放化疗时序优化的探索

PACIFIC模式是在同步化放疗后进行免疫巩固治疗，而免疫治疗与放化疗的时序安排还有另外两种模式，即免疫同步治疗和免疫诱导治疗。

2.1 免疫巩固治疗

除了PACIFIC研究中的PD-L1抑制剂，也有研究采用PD-1抑制剂进行免疫巩固治疗的探索。在LUN 14-179试验［25］中，以帕博利珠单抗作为不可切除的Ⅲ期NSCLC患者CCRT后的巩固治疗：92例有效病例中，中位PFS为18.7个月，中位OS为35.8个月；1、2和3年的OS率分别为81.2%、62.0%和48.5%，3/4级肺炎发生率为5.4%。通过对比LUN 14-179研究和PACIFIC研究可以发现，LUN 14-179研究的PFS、OS，以及不良反应发生情况与PACIFIC研究类似，但还需要Ⅲ期随机对照临床试验的进一步确认。

在真实世界中，受限于毒性反应等因素，并非所有LA-NSCLC患者都有机会接受CCRT、CCRT的使用率仅30%～55%［26-29］，而序贯放化疗（sequential chemoradiotherapy，SCRT）是一种常见的替代方案。吴一龙等设计开展的GEMSTONE-301研究，是全球第一个探索CCRT或SCRT后免疫巩固治疗的Ⅲ期注册随机对照临床研究，探索的药物是PD-L1抑制剂舒格利单抗。该研究除接受CCRT患者外，还纳入了一部分接受SCRT的患者，覆盖人群更广，也更符合中国的临床实践；另外，GEMSTONE-301研究排除了东亚人群中更常见的EGFR/ALK等突变，减少了这部分患者可能带来的异质性。结果显示，相比于安慰剂对照组，舒格利单抗组由独立评审委员会评估的PFS明显延长（9.0个月vs5.8个月，HR=0.64，95% CI：0.48～0.85，P=0.002 6），并在CCRT和SCRT亚组中均有显著获益。不良反应方面，舒格利单抗组（N=255）和安慰剂组（N=126）分别有22例（9%）和7例（6%）患者发生3/4级治疗相关不良事件，最常见的是肺炎（3%vs＜1%）［30］。GEMSTONE-301研究与PACIFIC研究在PFS上差异有统计学意义，一方面由于前者纳入预后相对较差、接受了SCRT的受试者，还可能与前者纳入的受试者分期更晚有关（ⅢB/ⅢC患者的比例更高）——GEMSTONE-301研究与PACIFIC研究中，ⅢA期的患者占比分别为不足30%和53%。

2022年欧洲肺癌大会上，不可切除的Ⅲ期NSCLC患者SCRT后接受度伐利尤单抗巩固治疗的PACIFIC-6研究首次公布了结果，中位PFS为10.9个月（95% CI：7.3～15.6），12个月PFS率为49.6%；中位OS为25.0个月（95% CI：25.0～无法计算），12个月OS率为84.1%，确认的客观缓解率为17.1%。安全性方面，PACIFIC-6研究与PACIFIC研究基本相似，117例受试者中仅5例（4.3%）在开始治疗的6个月内发生了3/4级治疗相关不良反应。

2.2 同步免疫治疗

PD-1抑制剂和胸部照射的同步实施，在小鼠模型中发现可以增强抗癌免疫反应［16］；PACIFIC研究［3］的探索性分析也表明，在CCRT后更早（≤ 14 d）地给予度伐利尤单抗治疗可能获益更多。因此，PD-1/PD-L1抑制剂与CCRT同步实施，具有潜在的临床获益。不过，几项临床前研究表明，胸腔照射同时给予PD-1抑制剂将显著增加心肺毒性［31-32］。目前，LA-NSCLC的免疫同步治疗模式尚处于早期探索阶段，多数已报道的临床研究结果仅限于安全性和近期疗效方面。

ETOP NICOLAS研究［33］评估PD-1抑制剂纳武单抗同步联合CCRT治疗Ⅲ期NSCLC的安全性和有效性：在80例入组患者中，34%（19例2级和8例3级）的受试者在6个月内出现肺炎。尽管NICOLAS研究中肺炎发病率高于PACIFIC研究，但与历史对照相当［34］。纳武单抗联合CCRT治疗局部晚期ⅢA-B期NSCLC患者的中位PFS为12.7个月，中位OS为38.8个月，2年OS为63.7%。ⅢA期患者的OS明显高于ⅢB期患者，2年OS分别为81%和56%（P=0.037）［35］。DETERRED研究［36］评估了阿替利珠单抗联合CCRT同步治疗LA-NSCLC的安全性和可行性，接受CCRT同步免疫治疗的30例患者中，2级和3级肺炎的发生率分别是13%和3%，与PACIFIC研究相当。帕博利珠单抗同步模式也有类似的探索［37］，一项Ⅰ期临床试验表明，3级及以上不良事件发生率为18%，21例接受至少1剂帕博利珠单抗的患者中位PFS为18.7个月，19例接受至少2剂帕博利珠单抗治疗的患者中位PFS为21.0个月。KEYNOTE-799试验［38］中，将患者分为A队列（鳞癌+非鳞癌）及B队列（仅非鳞癌），接受帕博利珠单抗与CCRT免疫同步治疗，两组的客观缓解率分别为70.5%和70.6%，且与PD-L1表达、肿瘤组织学类型无关；≥3级的肺炎发生率分别为8.0%和6.9%，提示该综合治疗模式不良反应可耐受。截至目前，一些更大规模的免疫同步治疗模式的Ⅲ期临床试验正在进行中，包括PACIFIC 2（NCT 03519971）和EA 5181（NCT 04092283）。

2.3 免疫诱导治疗

虽然现在学术界更多关注放疗的免疫调节作用，一些证据也显示出免疫治疗本身的反应对放疗的效果会产生影响。例如，在动物模型中，肿瘤放疗的效果在一定程度上依赖于功能性T细胞反应［39-40］，增强功能性T细胞免疫反应可以使放疗更加有效［39-41］。另一方面，PD-1抑制剂可以通过改造肿瘤局部免疫微环境，从而提高NSCLC患者接受包括挽救性化疗在内的常规治疗的疗效［42-45］。这些研究结果奠定了免疫诱导治疗的理论基础，目前该治疗模式已处于早期临床探索中。

AFT-16［46］（NCT03102242）研究是一项单臂Ⅱ期临床试验，LA-NSCLC患者在接受4个周期的阿替利珠单抗诱导治疗后接受CCRT，然后继续接受阿替利珠单抗巩固治疗。结果显示，阿替利珠单抗诱导治疗开始后12和18个月的PFS率分别为66%和57%，中位PFS为23.7个月，18个月的OS率为84%。由此可见，免疫诱导治疗模式呈现出了初步的疗效，有待更大范围随机对照临床试验的验证。

3 放疗技术和策略的考量

放疗作为潜在根治性的治疗手段，在不可手术LA-NSCLC中的地位举足轻重。在免疫治疗时代之前，放疗技术本身及其实施策略的进步促进了不可手术LA-NSCLC疗效的不断提高，而放疗与免疫治疗在生物学上又具有相互的协同效应，因此在免疫治疗时代，放疗技术和使用策略方面亟需进一步优化，本文将从靶区范围、放疗剂量和射线选择方面分别进行阐述。

3.1 靶区范围

放疗对免疫系统是一把双刃剑，一方面放疗通过诱导肿瘤细胞发生免疫源性死亡，释放抗原、改造免疫微环境，从而促进抗癌免疫反应的发生［47-50］，这一点在免疫治疗时代尤为关键。另一方面辐射对机体免疫系统会产生一些负面影响，如导致循环系统中淋巴细胞减少、免疫系统正常功能受损，从而可能促进肿瘤进展［51］。因此，尽可能减少高剂量放疗对胸部免疫系统的杀伤，具有重大临床意义。此外，无论是在免疫治疗时代前还是免疫治疗时代，降低放疗不良反应是永恒不变的主题，缩小靶区则是其中重要一环。免疫治疗与放疗的联合可能导致更严重的不良反应，动物实验中免疫治疗同步胸部放疗的急性死亡率更高，且心肌组织内免疫细胞的浸润增多［32］。临床试验中也发现，不良事件在联合免疫检查点阻断治疗的患者中比在单独放疗的患者中更频繁地发生［52］。因此，在免疫治疗时代需要探索更适合的放疗靶区范围以减轻不良反应，促进放疗与免疫治疗的协同作用。

3.2 累及野放疗

淋巴结是肿瘤转移重要的中转站，同时也是抗癌免疫反应启动必要的结构。既往研究［53］表明，对淋巴结的直接照射可以部分地解释淋巴细胞减少症，因为淋巴结既是淋巴细胞的储存库，也是抗原特异性淋巴细胞克隆扩增的场所。Tang等［54］报道，较大的肿瘤靶区与淋巴细胞最低值有显著相关性。放疗过程中，循环淋巴细胞在通过心脏的过程中接受了大剂量的放射线，加之经肺循环，因此更容易受辐射影响［53］。此外，有新的证据［54-56］表明，淋巴细胞的损耗可能预示NSCLC患者较差的疗效。免疫治疗的核心功能依赖于肿瘤组织中有足够的抗肿瘤细胞，肿瘤组织中免疫细胞的破坏将导致免疫治疗的失败［57-58］，而放疗相关的淋巴细胞减少会影响肺癌患者的总生存率［59］。

在免疫治疗时代前，大量证据表明，累及野照射（involved field irradiation，IFI）代替选择性淋巴结照射（elective node irradiation，ENI），是LA-NSCLC更好的一种治疗策略［60-64］。IFI相比ENI不良反应少，放射性肺炎发生率低，同时有研究表明，IFI可使OS增加［61］。一项前瞻性随机研究［65］比较了IFI与ENI治疗不能手术的Ⅲ期NSCLC患者同时接受放化疗的情况。结果显示，与ENI组（60～64 Gy）相比，IFI组（68～74 Gy）的总生存率（90%vs79%，P=0.032）和5年局部控制率（51%vs36%，P=0.032）更高。尽管剂量较高，但IFI组的放射性肺炎发生率低于ENI组（17%vs29%，P=0.044）。然而，鉴于IFI组的规定剂量较高，更好的结果是由于较高的辐射剂量还是由于IFI，仍然存在争议。一项大型回顾性研究，进一步比较了IFI和ENI的优劣。在接受标准CCRT的ⅢB/C期不可手术的NSCLC患者中，采用倾向得分匹配方法比较了两者的疗效和安全性［66］，结果表明，ENI（323例）和IFI（323例）亚组5年的选择性淋巴结复发发生率、中位局部PFS和中位PFS差异均无统计学意义。然而，IFI组不良事件发生率（白细胞减少、恶心呕吐、放射性食管炎等）显著低于ENI组。

展望未来，在免疫治疗时代，由于未发生癌细胞转移的正常淋巴结在机体抗癌免疫反应的激活和维持过程中发挥着不可替代的作用，而正常淋巴结的照射会导致淋巴细胞的减少，从而造成患者生存期折损［53］，因此IFI更应该成为首选的放疗理念。

3.3 不勾画CTV

除了IFI，省略临床靶区（clinical target volume，CTV）是另一种减少目标体积的策略。传统上，计划靶区（plan target volume，PTV）是通过从肿瘤靶区（gross target volume，GTV）、CTV和内部靶区（internal target volume，ITV）逐步扩展生成的，然而一些研究［67-68］证明，根除亚临床病灶所需的剂量低于用于控制常见上皮性肿瘤肉眼可见肿瘤的剂量。考虑到这一点，我们对LA-NSCLC靶区勾画过程中省略CTV（不勾画CTV，PTV直接由GTV扩展而来）的新模式进行了剂量学研究［69］，结果发现，使用调强放疗技术可以为亚临床区域提供足够的剂量覆盖，省略CTV可以减少对正常组织的剂量。随后，我们团队［70］和国内外其他研究组开展的回顾性研究，均证实了省略CTV的可行性和初步疗效：55例接受省略CTV的调强放疗的LA-NSCLC患者，对比50例接受传统调强放疗的患者，在局部复发、远处转移、PFS、OS和3～4级放射性食管炎及血液系统不良反应方面，两者的差异无统计学意义；省略CTV组的放射性肺炎发生率显著降低（P=0.044）［71］。Kilburn等［72］评估了110例省略CTV的调强放疗的Ⅱ～Ⅲ期NSCLC患者的复发部位，发现只有2例在临床靶区发生复发（PTV扩大1 cm），进一步证实了省略CTV的新模式是一种可行的策略［72］。

除了在治疗开始前通过省略CTV来一定程度地缩小照射野、降低不良反应发生率，另一种思路是通过在治疗中期进行基于正电子发射计算机体层显像（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）的疗效评估，据此开展靶区和计划的微调。Jiang等［73］对Ⅲ期NSCLC放化疗期间缩野放疗的可行性进行回顾性研究，发现接受缩野放疗的患者中急性症状性放射性肺炎的发生率往往较低（实验组vs对照组：18.0%vs23.4%，P=0.51），疾病进展风险明显下降（66.0%vs95.7%，P＜0.001），中位PFS明显延长（14.0个月vs11.0个月，P=0.006），但两组的中位OS差异无统计学意义（均为30.0个月，P=0.58）。

结合上文提及的放疗对免疫系统的负面影响，通过省略CTV和治疗过程中缩小靶区等方式有望进一步降低放疗对淋巴细胞的影响，从而更好地发挥放化疗与免疫治疗之间的协调作用。

3.4 放疗剂量-分割模式

放疗技术的进步以及缩小靶区的可行性，使得我们对于剂量-分割模式的选择有了更大的余地。然而在免疫治疗时代前对于放疗剂量-分割模式的优化并没有改善LA-NSCLC患者的生存，但在免疫治疗时代这点需要重新考量，如大分割放疗具有更强的免疫增敏效应。一项临床前研究［74］表明，与传统的分割方案相比，大分割放疗可以更好地诱导肿瘤细胞发生免疫源性死亡，从而更强地激活抗癌免疫反应。据报道，NSCLC患者接受立体定向放疗后，CD8+T细胞和干扰素-γ水平升高，调节性T细胞水平下降［75］。因此，在免疫治疗时代对于放疗剂量-分割模式的优化需要新的探索。

精准医学的发展改变了NSCLC的药物治疗方式，但对于放疗剂量的个体化精准确定在临床实践中仍然滞后。越来越多的证据显示，具有相同肿瘤组织学和疾病分期但分子生物学特征不同的患者，其肿瘤细胞的放射敏感性存在较大的差异［76-79］。基于患者的肿瘤放射敏感性来个性化地调整放射剂量，是一种值得探索的放疗策略。在肺癌中，已发现大量集中于DNA损伤修复信号转导与放射敏感性相关的分子改变，如p53、ATM、BRCA1、BRCA2、ERCC1、XRCC3和Rad51的基因突变或单核苷酸多态性［80-83］。近期，一项转化医学研究［84］发现，NSCLC中STK11/LKB1突变与放疗抵抗相关，在接受标准CRT的Ⅲ期NSCLC中，STK11/LKB1突变的患者局部复发率（local recurrence rate，LRR）更高、DFS更短、OS更短，研究证实LKB1的丢失可促进肺癌细胞对放射治疗的抵抗性。

目前，仅有基因表达校正的放疗剂量（genomic-adjusted radiation dose，GARD）是提示可行的放射敏感性预测算法，它由基于基因表达的放射敏感性指数和线性二次模型推导而来。通过训练线性回归模型来预测来自9个不同疾病部位的48个癌细胞系［85-87］在2 Gy照射下的存活率。对来自5个不同队列的患者的GARD评分进行了测量，并证明其与乳腺癌、肺癌、胶质母细胞瘤和胰腺癌的临床结果独立相关［88］。基于这些数据，可以对原发肿瘤［89］和淋巴结［90］进行个性化辐射剂量放疗。近期的一项研究［91］利用GARD模型预测放疗效果，通过使用实际照射剂量和依据GARD评分优化而来的虚拟剂量，来检验GARD评分与预后之间的相关性，结果发现，GARD评分作为一个连续变量与首次复发的时间（HR=0.98）和总生存率（HR=0.97）显著相关，该结论仅适用于接受了放疗的患者；生物统计学模型还显示，接受了依据GARD评分优化的虚拟剂量的患者，相比于实际照射剂量，能诱导产生更好的治疗效果和更长的总生存期。该研究表明，放射治疗的生物学效应而非物理剂量应成为放射治疗效果的预测指标。另一项大型回顾性研究［92］，利用GARD模型来解释RTOG0617临床试验失败的潜在原因，得出了与现实结果相一致的结论。当下GARD模型主要应用于回顾性研究和疗效预测的层面，尚缺乏利用GARD评分优化放疗剂量用于前瞻性干预性临床试验的数据。将肿瘤基因组、蛋白质组等多组学信息纳入放疗剂量决策中，基于GARD评分等模型来指导个性化放疗处方剂量，是未来重要的研究方向。而免疫治疗时代的个体化剂量还需要考虑剂量对于免疫微环境的影响，显得更为复杂。

3.5 射线选择

目前国内添置了不少粒子治疗设备。粒子放疗主要包括质子和重离子放疗。与光子放疗相比，粒子放疗的主要优势在于其精准的剂量分布能力。布拉格峰现象带来独特的剂量分布特征，允许粒子高度整合和高剂量递送至肿瘤，并且避免周围正常组织的损伤。这些特性使得粒子放疗成为LA-NSCLC的一种治疗选择，可以避免伤及病灶附近的心脏、脊髓和食管等重要器官，在减少胸部关键结构的剂量方面优于光子治疗［93］。与传统治疗方法相比，质子治疗在LA-NSCLC患者中是否能获得更好临床结果仍不确定。美国国家癌症数据库的一项大型回顾性研究表明，与光子疗法相比，质子疗法在Ⅱ期和Ⅲ期NSCLC患者中具有显著的OS改善，而在倾向匹配分析的队列中，OS差异无统计学意义［94］。在对比被动散射质子放疗（passive scattering proton therapy，PSPT）和调强放疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）的几项临床试验中，未能证明质子治疗在降低毒性方面优于IMRT，≥3级放射性肺炎的发生率差异无统计学意义或PSPT毒性更高［95-96］。更高剂量（20～80 Gy）的暴露和缺乏足够的质子治疗计划经验可能是不佳的临床结果的原因［96］。目前，对于碳离子治疗的临床试验较少，一项对于不可切除LA-NSCLC的非随机前瞻性研究指出，接受碳离子治疗的患者2年的局部控制率和OS分别为93.1%和51.9%，3级放射性肺炎1例（1.6%）［97］，具有较好的疗效和安全性。

免疫治疗时代，粒子治疗可能具有更广阔的应用前景。粒子放疗相比于光子放疗，有更大的潜力诱导免疫源性死亡，尤其是重离子放疗［98］。动物实验显示，单独使用碳离子治疗比光子放疗可更有效地减少肺转移的数量［99-100］，而与免疫治疗联合使用时，两种辐射类型都可抑制转移瘤的生长，但碳离子的效率更高［100］。因此，在免疫治疗时代粒子治疗在LA-NSCLC中的探索值得期待。

4 结论

随着免疫治疗开启了LA-NSCLC治疗的新纪元，化疗、放疗和免疫治疗三者综合运用的重要性逐渐凸显。PACIFIC研究获得巨大成功后，其后续研究进一步证实了该治疗模式在不同人群中的应用前景和潜在的缺陷，尤其是在PD-L1表达阴性和EGFR突变人群中尚需探索更好的综合治疗模式。此外，免疫治疗与放化疗的时序安排是近年来研究的热点，有待未来进一步优化和探索。在放疗的技术进步和实施优化方面，减少靶区体积的策略（如IFI和省略CTV）可以实现更好的正常组织保留，同时保存免疫功能。个体化放疗是未来重要的发展方向，根据每种肿瘤的遗传背景和每个患者的免疫状态，给予个体化的放疗剂量或将成为可能。另外，粒子放疗的剂量分布优势以及更强的激活抗癌免疫反应的潜能，使其成为免疫治疗时代的一个有吸引力的选择，有待更多大型的临床研究探索其疗效上的优势。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。