林涛，刘爱连

大连医科大学附属第一医院放射科，辽宁 大连 116011；*通信作者 刘爱连 liuailian@dmu.edu.cn

肝细胞癌是全球范围内第四大最常见癌症相关死亡原因，具有恶性程度高、预后差的特点[1]。尽早、全面地评估肝细胞癌，进而采取科学的干预手段至关重要。评估肝细胞癌的“金标准”包括穿刺、术后病理及免疫染色，然而，穿刺为有创操作，而且结果易受肿瘤取材的影响；术后病理及免疫染色只能术后获得，不能为术前制订诊疗方案提供帮助。医学影像具有快速成像、便捷、无创的特点，且能涵盖肿瘤全貌，逐渐成为临床上评价肝细胞癌的有效检查手段之一，但临床应用主要局限在对肝细胞癌的定性特征以及半定量、定量的研究，定性研究依赖于影像科医师的肉眼及主观经验[2-3]，难以挖掘其内部与病理、免疫及生物学行为等相关的深层次信息；定量及半定量研究易受感兴趣区放置及相应后处理软件开发、运行的影响；两者对肝细胞癌的评估价值依然有限。

影像组学的出现最大程度地挖掘了影像潜力，为临床无创、准确评估肝细胞癌提供可能。影像组学研究是目前最常用的医学图像分析技术，而传统机器学习则是其中最常用的工具，深度学习的兴起进一步推动了医学图像分析领域的发展。本文对基于医学影像的传统机器学习方法建立的影像组学及深度学习方法在肝细胞癌的研究进展进行综述，旨在为进一步研究提供参考。

1 传统机器学习方法建立的影像组学

1.1 概念 影像组学通过对影像图像进行高通量挖掘和量化，获得大量定量特征进行分类和预测，进而无创、全面评估肿瘤异质性[4]。影像组学特征是其中基本的组成元素，与常规影像特征不同，影像组学特征是计算机基于医学图像自动提取的肉眼难以感知的定量特征，可能包含更多反映潜在病理生理学表现的信息[5]。逻辑回归、支持向量机等传统机器学习方法是影像组学研究中最常用的工具。

1.2 传统机器学习方法建立的影像组学在肝细胞癌中的应用

1.2.1 诊断及鉴别诊断 Wu等[6]发现与基于单一序列MRI影像组学模型相比，联合平扫多序列MRI（同反相位、T2WI及扩散加权成像序列）影像组学模型鉴别肝细胞癌与血管瘤的价值更高，且逻辑回归是表现最佳的分类器，在测试集中的曲线下面积（AUC）、敏感度及特异度分别为0.89、82.2%及71.4%（优于决策树、K近邻及随机森林）；而陈茂东等[7]在基于增强MRI的类似研究中发现，支持向量机模型的效能优于逻辑回归。上述研究表明，基于不同序列的MRI以及选择不同的分类器，均会影响最终构建模型的效能。除在良恶性鉴别中有一定价值外，影像组学在不同组织病理类型肝内胆管细胞癌的鉴别中同样具有潜力[8-9]。

1.2.2 对病理相关指标进行术前预测 病理分级是影响肝细胞癌肝内复发的重要因素之一，病理分级程度越高的肝细胞癌越容易肝内复发[10]。宁培钢等[11]及Wu等[10]的研究表明基于增强CT及平扫MRI的影像组学在术前预测肝细胞癌病理分级中均有较高的价值。

微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）定义为内皮细胞构成的血管间隙存在肿瘤细胞，是肝细胞癌患者术后早期复发和生存的主要独立预测因子，无法肉眼获得，只能在显微镜下观察，MVI的存在通常预示肝细胞癌有很强的侵袭力，预后往往很差[12]。既往文献[13-17]表明影像组学可用于预测肝细胞癌的MVI，但多数研究对象是整个肿瘤。由于MVI多发生在肿瘤边缘，部分学者也提取并研究了肿瘤周围的影像组学特征：Zhang等[15]构建了基于增强肝胆期MRI的肿瘤联合瘤周影像组学模型，结果显示在测试集的AUC、敏感度及特异度分别达到0.83、90%、75%，表明肿瘤联合瘤周影像组学模型在术前预测MVI中有较高的价值；同时在测试集中，联合模型的AUC较临床模型显著提升。Feng等[16]也对肝细胞癌瘤内及瘤周进行研究，得到了类似的结果。然而上述研究[15-16]并未单独基于肿瘤本身构建影像组学模型，无法确定瘤周组学特征是否真正对术前预测MVI有帮助。Dong等[13]基于术前肝细胞癌超声，分别建立了肿瘤、瘤周、肿瘤联合瘤周3种影像组学模型，发现3种模型的AUC分别为0.708、0.710、0.680，无显著差异，指出将瘤周组学特征纳入其中，并不能给最终预测模型的效能带来显著提升，Nebbia等[17]的研究也证明了这一观点。尽管如此，依然不能直接否定瘤周组学的价值，不排除结果受制于样本量不足的可能，需要未来增加样本量继续研究。

细胞角蛋白-19、Ki-67及Glypican 3等特定细胞表达的蛋白，通常与肝细胞癌的侵袭及复发密切相关。最新研究[18-20]指出，影像组学在肝细胞癌术前上述蛋白的预测中均有较高的价值，联合临床及常规影像学特征后，模型的效能均能得到不同程度的提高。

1.2.3 预后预测及疗效评估 肝部分切除术是早期可切除肝细胞癌的首选疗法，但术后依然存在复发的可能性，约82.5%的肝切除术后患者死于肝内复发[21]。术前预测肝细胞癌复发的可能性有助于早期干预、制订科学的治疗方案，进而延长患者的生存期及提高生存质量。多项基于CT、MRI的研究表明[22-24]，影像组学能有效预测肝细胞癌切除术后复发。Wang等[25]的研究证实基于MRI的影像组学能有效预测肝细胞癌患者5年生存率，为临床制订围术期治疗方案及预后监测提供帮助。Song等[26]对基于增强MRI的影像组学与肝细胞癌介入术后无复发生存期的相关性进行研究，发现影像组学能有效预测肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治疗后肝细胞癌患者的无复发生存期，最终的联合模型一致性达到0.802。

Sun等[27]探讨了基于术前多参数MRI影像组学预测不能切除的肝细胞癌TACE治疗后早期进展的价值，在测试集中，基于扩散加权成像、T2WI及表观扩散系数及多参数联合组学模型的AUC分别为0.729、0.729、0.714及0.800，既体现了影像组学预测肝细胞癌TACE术后早期进展的价值，也表明了多参数MRI的潜力。

2 深度学习

2.1 概念 深度学习是具有多个隐藏层的深度神经网络，也是一种表示学习方法，通过提供的已有数据集，利用复杂的多层神经网络体系结构，学习最佳特征，进而自行执行给定任务。与影像组学依赖于预定义、人工特征不同，深度学习算法能够创建或识别更加本质有效的深度特征[28]。深度学习算法的训练常通过使用标记的训练数据的监督学习完成，从随机初始配置开始，调整网络权重找到在训练数据集上表现最佳的一组参数[29]。卷积神经网络（convolutional neural network，CNN）是最常用的深度学习网络，在图像的识别及分类中有较高的价值[30]。CNN通常由输入层、隐藏层及输出层构成，隐藏层又由卷积层、池化层及完全连接层组成；卷积层及池化层用于提取图像的高维特征，完全连接层完成特征的整合及转换[29]。只要拥有适当标注的数据集和不断增强的处理能力，深度学习可以实现从原始输入到期望输出的映射，几乎不存在人为因素带来的影响，能最大可能地挖掘数据自身的潜力。

2.2 深度学习在肝细胞癌中的应用

2.2.1 对肝细胞癌进行检出及肝脏占位分类 Kim等[31]提出了一种基于MRI肝胆期图像的全自动深度学习模型检出肝细胞癌，该模型利用微调的CNN，在最终的外部验证集中具有较好的肝细胞癌检出能力，敏感度及特异度分别为87%、93%，优于经验不足的影像科医师。多位学者对深度学习在肝占位中的分类价值展开深入研究[32-34]，结果表明CT和MRI是目前开展深度学习最常用的影像检查，其中涉及的深度学习网络主要为CNN；在相似的结构框架下，研究者们分别建立了适应各自研究的深度学习模型，均获得了较高的分类效能，证实在包括肝细胞癌在内的肝脏占位分类中，基于医学影像的深度学习方法具有较好的研究及应用前景。

2.2.2 对病理指标进行术前预测 Yang等[35]采用多通道融合三维卷积神经网络（MCF-3DCNN）评价了基于动态对比增强MRI的深度学习在肝细胞癌病理分级中的诊断性能，发现MCF-3DCNN完全鉴别肝细胞癌病理分级的平均准确率为0.739 6±0.010 4。周庆[28]研究表明基于MRI的深度学习在肝细胞癌病理分级预测中具有较高价值，而且在DenseNe和SENet网络结构的基础上提出了一种全新的CNN结构SE-DenseNet，并证实此网络结构较DenseNet具有更好的分类性能。

2.2.3 预后预测、疗效评估 Zhang等[36]研究了基于增强CT的深度学习在术前预测TACE联合索拉非尼治疗的肝细胞癌患者总生存期的价值，结果显示深度学习模型在测试集及验证集中的一致性指数为0.717、0.714，联合临床特征后，联合模型的预测效能在验证集中由0.679显著提升至0.730（P=0.023），表明基于增强CT的深度学习方法能够术前预测可能受益于TACE和索拉非尼联合治疗的肝细胞癌患者，可以帮助临床医师筛选潜在患者，提高临床诊疗的净获益。

与总生存期相同，疗效评估同样影响医疗方案的科学制订。Peng等[37]尝试建立基于CT的深度学习模型，用于预测接受经TACE的中期肝细胞癌患者的术前反应，发现在独立的两个验证集中，深度学习模型对完全缓解、部分缓解、稳定及疾病进展的准确度分别为85.1%和82.8%，表明深度学习能帮助临床医师筛选TACE可能受益的肝细胞癌患者，从而实现治疗价值的最大化。

3 传统机器学习建立的影像组学与深度学习在肝细胞癌中的应用

Brehar等[38]基于超声进行探索，发现基于深度学习的模型获得了最佳表现（准确度、敏感度和AUC均＞90%，特异度＞88%），指出深度学习较传统机器学习具有更高的肝细胞癌检出性能。为了比较传统机器学习与深度学习在预测肝细胞癌MVI中的价值，Jiang等[39]率先基于CT图像进行研究，发现在训练集中基于传统影像组学联合临床特征模型的AUC为0.952，而基于深度学习的AUC则为0.980；在测试集中，两者的AUC分别达0.887、0.906，虽然无论在训练集还是测试集，两种模型的AUC均无显著差异（推测可能是小样本量导致），但也对开展进一步的相关研究提供了新的思路。上述研究[38-39]表明，在基于传统机器学习建立的影像组学和深度学习在肝细胞癌的相关应用中，目前此类研究的数量以及涉及的样本量相对较少，尚不能得到肯定的答案，仍需进一步研究考证。

4 总结

采用传统机器学习建立的影像组学与深度学习方法在肝细胞癌的病灶检出、分类、病理指标预测、预后预测及疗效评估中具有较高的价值。但目前仍存在制约机器学习发展的问题，如过分依赖于大量医学影像数据及不断增强的数据处理能力、容易出现模型的过拟合、模型需要严格的临床验证、深度学习过程缺乏可解释性等。相信随着未来成像及计算机技术的不断发展，上述问题均会得到解决。