APP下载

基于数据挖掘的从瘀论治脑外伤后综合征组方用药规律分析

2022-12-28陈嘉琪裴珍珍王革生

世界中医药 2022年23期
关键词:桃仁赤芍川芎

陈嘉琪 裴珍珍 郑 粲 王革生

(1 北京中医药大学,北京,100029;2 北京中医药大学东方医院,北京,100078)

脑外伤后综合征(Post-traumatic Brain Syndrome,PTBS)出现是在急性创伤恢复后仍有头痛、头晕、记忆力下降、注意力不集中等躯体、认知、精神情感方面的障碍,但神经系统检查无确切阳性征,电子计算机断层扫描、磁共振成像等检查亦未见异常,一般认为症状持续3个月以上可确诊[1],是脑外伤后的常见并发症。多数创伤性脑损伤属于轻度损伤,但有10%~20%患者在外伤后数周至数月后仍有PTBS相关症状,其中3%~5%患者表现持续性PTBS。PTBS目前西医治疗主要以抗抑郁药、非甾体抗炎药等药物治疗、前庭物理治疗、认知康复治疗、高压氧治疗等[2-3],治疗周期较长与费用较高,甚至可存在药物依赖性和不良反应。随着我国工业和经济的发展,交通事故及工伤等日益频发,颅脑损伤及伴随的PTBS发病呈上升趋势,PTBS病情缠绵难愈,现有西医治疗难以完全控制症状,对患者预后及生命质量造成影响。

中医学认为PTBS属于外伤性脑病范畴,各医家对其病机认识不一。王永炎院士认为PTBS病机主要为瘀血夹风上扰脑腑:脑外伤后瘀血阻滞,脉络受阻,脑失所养,气血逆乱[4]。跌倒闪挫外因损伤脑腑,局部气血瘀阻,脉络不通,不通则痛,或是日久则气亏,血少脉络失养,髓海失养,则出现头痛头晕、失眠健忘等症状[5],故从瘀论治为中医药治疗PTBS的重点所在。

目前医家对于PTBS的中医论治未有统一认识,证候诊断、治法用药没有统一的标准,研究文献多以综述、个人用药经验为主,对于其共同的用药规律与特点的信息挖掘文献相对缺乏。中药复方继承中医“整体观念”和“辨证论治”的精髓,数据挖掘可从大量用药研究数据中提炼隐含的规律性[6],通过统计学分析处理后发现其共同规律与差异性,为中医药指导临床进行精准化治疗提供理论依据[7]。本研究通过数据挖掘的研究方法,从文献数据库中筛选PTBS的中医治疗临床研究,提取相关信息后整合数据库,对数据进行客观总结分析,探讨从瘀论治PTBS的中医用药规律,以期为研究中医治疗PTBS思路提供启发与参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源 在国家知识基础设施数据库(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中国学术期刊数据库(China Science Periodical Database,CSPD)及中文科技期刊数据库(Chinese Citation Database,CCD)进行文献检索。

1.2 检索策略 运用检索主题词“脑外伤后综合征”“中药治疗”“中医治疗”和“中西医结合治疗”进行文献检索。检索文献的时限1990年1月至2020年9月。

1.3 纳入标准 1)明确PTBS的诊断;2)关于中医或中西医结合治疗PTBS的临床研究或临床经验总结性文献;3)文献中载有明确中药组成的方剂;4)文献中的临床试验证明中药治疗有效。

1.4 排除标准 1)文献中研究对象为合并其他疾病的相关研究;2)以中药注射液、中成药、针灸推拿、民族用药为主的研究;3)缺乏具体病例的中医理论研究探讨、综述类文献;4)中药使用记录不完整的研究;5)动物实验研究。

1.5 数据的规范与数据库的建立

1.5.1 数据库的建立 对检索所得文献进行筛选,文献筛选过程见图1。然后将纳入研究文献的信息包括作者、篇名、方剂、中药录入Microsoft EXCEL 2019并建立数据库,双人录入数据完成后再复核数据一次以确保数据的准确性。

图1 文献筛选流程

1.5.2 数据库的规范 中药录入时,根据2015版《中华人民共和国药典》[8]和《中药学》[9]教材为标准统一规范,中药的别名统一为通用名:如山萸肉统称山茱萸,仙灵脾统称为淫羊藿,菖蒲统称为石菖蒲;中药的不同炮制方法、药用部位的差异统一为通用药:如炙甘草、生甘草统一为甘草,当归身、当归尾统一为当归,炮附子、生附子统一为附子。

1.6 数据分析 在Microsoft EXCEL 2019中建立数据库后,统计单味中药及归类、四气五味、十二归经的频次与频率(其中频率=频次/总使用频次)。应用SPSS Modler18.0软件对高频次(频次≥20次)中药结果进行关联分析;采用SPSS 25.0软件对高频次(频次≥20次)中药进行聚类分析、因子分析等。

关联度分析采用IBM SPSS Modeler 18.0数据挖掘软件建模,挖掘不同中药之间的配伍关系,运用内置的Apriori算法运对上述频次≥20次的核心药物进行关联规则分析,设置支持度≥30%,置信度≥80%,关联规则表示为“前项-后项”支持度越高,规则出现频率越高,得出PTBS中药治疗常见的药对、药组。

聚类分析能对纳入的样本数据进行分类与多元统计[10],可挖掘中药配伍的倾向性。对频次≥10高频药物的使用组间连接的系统聚类方法,结合相关中医理论,经过分析后认为聚成5类比较合适。

因子分析可将本质相同的变量归入同一个因子,提取共性因子,对变量相互关系进行归类[11],从而可以进一步提炼重点使用的中药或药组。对于使用频次≥20次的中药,采用SPSS Statistics 25统计软件进行KMO(Kaiser-Meyer-Olkin)和Bartlett的球形度检验以判断因子分析的可行性,结果KMO值为0.639>0.5,Bartlett的球形度检验的χ2值为858.645(自由度为276),显著性检验,P<0.001,分析结果提示线性关系良好,可以进行因子分析。

2 结果

2.1 中药频数统计、频率分析 纳入128份处方,涉及中药184味,总频次为2 025次。使用频次≥2次的中药共有137味,累计频次1 978次。使用频次≥2次的中药中,当归、赤芍、川芎是频次最高的前3位,其频次(频率)分别为96次(4.85%),94次(4.75%),90次(4.55%),可见PTBS治疗中以当归、赤芍、川芎、桃仁、红花等活血化瘀药为主。按同一味中药不同性味归经进行统计,结果显示四气频次134次,频次最高的前2位分别是温(频次53次,频率39.55%)、寒(频次42次,频率31.34%);五味频次216次,频次最高的前2位分别是甘(频次69次,频率31.94%)、辛(频次59次,频率27.31%)。见图2~5。

图2 使用前30位药物频次统计

图3 中药治疗PTBS药性统计分析

图5 中药治疗PTBS归经统计分析

2.2 关联度分析 结果显示,桃仁-红花为关联度最高的药对,为核心药对;桃仁-红花-川芎关联度最高,为核心用药组。见表1~2,图6。

图6 频次≥20次的药物关联分析网络

表1 高频2味药物组合(%)

2.3 聚类分析 这5类分为:聚1类:黄芪、甘草、党参、茯苓、白术。聚2类:半夏、陈皮、柴胡。聚3类:桃仁、红花、当归、川芎、丹参、赤芍。聚4类:熟地黄、地黄、牛膝、白芷、白芍、远志、酸枣仁、枸杞子。聚5类:天麻、钩藤、竹茹、郁金、石菖蒲、龙骨、土蟞虫、全蝎。见图7。

表2 高频3味药物组合(%)

图7 高频中药聚类分析树状图(使用频次≥20次)

2.4 因子分析 通过旋转成分矩阵分析,从分析对象中提取了8个公因子成分,其累计方差贡献率65.821%。见表3~4,图8。

表3 使用频次≥20次中药旋转成分得分矩阵

图8 使用频次≥20次中药因子分析成分

3 讨论

本研究通过数据挖掘方法,经过其PTBS中医用药统计分析,对于从瘀论治PTBS用药规律进行分析:本研究使用频次最高的前5位药物为当归等活血化瘀药,对应了PTBS中医病机中,瘀血是其基本的病变,贯穿病程始终。《血证论》云:“瘀血不行,则新血断无生理。”瘀血既是头外伤后的病理产物,同时阻碍新血再生,成为病因所在,故治瘀是PTBS治疗全过程的重点所在。PTBS初始以血瘀为主:气机不畅,痰积血滞,郁久化热,伤津耗液,津枯血燥,血瘀形成,为气血俱病。另或是外伤后日久病势迁延,耗伤脾气,气机运化失司,阻滞气机,湿浊内生,久而成血瘀、成痰浊、成郁火,成为PTBS病理因素,故治则上除活血化瘀外,亦重视疏肝行气、清热化湿、化痰解郁之法。现代药理研究表明活血化瘀中药具有改善血流动力学、血液流变学,恢复血流异常的作用,改善血液微循环障碍、防止血栓形成,促使受损血管内皮细胞修复愈合,减轻炎症反应[12-14]。外伤后气血失和,水液通调失常,痰湿内生,病久郁而化火,治疗重视活血化瘀,活血化瘀药性味多是苦寒或辛温,活血祛瘀兼以清热解毒、行气燥湿。对应高频次中药中的化痰药、清热药之效,体现兼以清热、化痰等治疗思路[15-16]。

表4 使用频次≥20次中药因子分析(%)

当归、赤芍、川芎、黄芪、桃仁、红花等单味中药频次相对较高,表明PTBS临床用药以活血化瘀药为主。《本草易读》认为川芎“补血清头,开郁润燥,止痛散瘀”;川芎可抑制学习记忆力损伤、镇静与促进睡眠、防护脑缺血的作用[17]。《本草经集注》中提及当归“除客血内塞,中风痓”,当归可改善血液循环,提高造血功能[18],当归、川芎达活血化瘀通络之功[19];《素问·八正神明论》曰:“血者,神气也。”气为血之帅,气虚则运血无力,血行失畅,而当归为“血中之气药。”且黄芪则可补益脾肺之气的作用,以资化生之源,益气生血[20]。研究显示黄芪多糖抑制脑外伤后神经细胞凋亡表达,起到对抗脑外伤后神经损伤的作用[21]。《内经博议·内经运气病释九》云:“赤芍之酸寒,以清血分之热。”《神农本草经疏》认为赤芍“益气通顺血脉,缓中散恶血,逐贼血”,赤芍能清热凉血、散瘀止痛,适用于痰湿内生日久,郁而化热者;而赤芍可有保护神经细胞、抗抑郁、改善学习记忆力等作用[22]。《神农本草经疏》记载:“桃仁,治跌扑损伤,瘀血凝滞。”《药性本草约言》云:“红花辛温,血中之气药也。”桃仁、红花为活血化瘀常用药对,临床研究显示红花够抑制血栓[23],桃仁能够降低脑血管阻力,从而增加血液的脑灌流量,有益于血流动力改善[24]。

药性统计中,PTBS临床用药四气以“温”频次最高,五味以“甘、辛”为主;用药归经分析涉及12经,以归肝、脾经为主。肝经为血海,体阴用阳,头外伤后血瘀致血行不畅,肝体失养,肝失疏泄,则烦躁易怒。《太平圣惠方》云:“脾为水谷之海,是水谷之精,化为血气。”脾经统血,也是气机升降之枢纽,与行气运血相关。又“见肝之病,知肝传脾”,肝脾二者病机上关系密切。肝、脾属阴之体,故用温药以助运。气为血之帅,以甘、辛味药为主,甘者,能补能和能缓,适用于气虚、血虚等证,缓和疼痛、痉挛等症状;辛者,能行能散,适用于血瘀、气滞等证,调理气机,引行气活血化瘀之效;另有“辛甘化阳”之意,甘温药能升阳运脾,行气活血以滋养清窍,祛邪疗伤。

关联规则分析显示桃仁、赤芍、红花、川芎为核心药组,并注重与当归、熟地黄、钩藤、黄芪、甘草等药物配伍。关联强度较高的组合均以活血化瘀药配伍为主,如红花-桃仁、桃仁-红花-川芎、红花-赤芍-桃仁均为活血化瘀药的配伍组合。根据系统聚类分析结果可分为5类药物:聚1类以补气药为主,体现四君子汤药组,考虑为病久气虚不帅血,PTBS在头外伤后发生,日久伤气耗血,补气以益气行血;聚2类中聚合了理气药、化痰药,体现二陈汤的君臣二药;聚3类药物以活血化瘀为主,体现桃红四物汤的核心用药组;聚4类以补阴药、安神药等,以养阴安神作用为主,针对性治疗PTBS失眠、惊惧不安等兼证;聚5类中平肝息风药、开窍药、解痉通经药等为主,有效治疗PTBS头晕、头痛、神昏不清等证。而对应所得到的8个公因子中,体现主要药效功能:F1集补虚为主,F2集活血化瘀为主,F3集补虚配伍渗湿药化痰为主,F4集补血、活血化瘀为主,F5集安神为主,F6集解表、安神为主,F7集天麻、钩藤为安神、镇肝熄风的经典药对,F8以白芍柔肝熄风。因子分析与关联分析、聚类分析结果相互契合,可见对于PTBS的治疗注重以活血化瘀为主,益气、平肝息风等方面进行配伍与组方,亦体现气血并治的思路,这也是治疗PTBS的主要框架[25]。结合上述分析,归纳从瘀论治的指导下的治疗PTBS的经典基础方:1)桃红四物汤:始见于《医宗金鉴》,为四物汤化裁而得,是活血化瘀的传统方剂,研究显示桃红四物汤可促进脑外伤后脑积血的吸收,缩短患者的病程[26],有利于改善PTBS治疗预后,此方为PTBS治疗基础主方,起到重要作用。2)二陈汤:出自《太平惠民和剂局方》,具有燥湿化痰、理气和中的功用,《张氏医通》云:“此方乃理脾胃、治痰湿之专剂也。”可解头外伤后胃纳不佳,脾虚食滞,痰湿内生,上扰清窍,因此见眩晕、头痛诸症。3)天麻钩藤饮:源自《杂病证治新义》,主平肝熄风,清热活血,补益肝肾,有效缓解颅脑损伤后的头痛头晕、神志抑郁、神志不清等症状。4)酸枣仁汤:载于《金匮要略》,为安神方,有清热除烦、养血安神之效,针对PTBS因肝郁化火所致烦躁不安,睡梦不佳症状。《丹溪心法》“百病皆兼郁,久郁必化火”,PTBS血滞郁久则化火,故疏肝、清热、解郁契合PTBS的治疗[27]。活血化瘀药在PTBS的治疗中占十分重要的地位,同时兼顾平肝息风、安神解郁、化痰祛湿的治疗,遵循中医治病求本、标本兼治的原则。

4 总结

本研究通过频次统计、因子分析、聚类分析等方法分析数据,探讨中医治疗PTBS的特点与用药规律,其中,高频药物主要有当归、川芎、赤芍、桃仁,核心药对以红花-桃仁、当归-钩藤、当归-赤芍、川芎-桃仁-当归为主,涵盖方剂以桃红四物汤为主。总结中医对PTBS病机认识,可知外伤后气滞血瘀为PTBS基本病因。归经的多样性提示,治疗脑腑的同时兼治其他肝、脾等其他脏腑,治疗当活血化瘀为本,祛痰开窍、柔肝安神以宁其症,益气养阴以防其变。本研究可为临床中医医家治疗PTBS提供一定的理论及数据支持,展示治疗PTBS的用药配伍和思路,其结果对于临床经验整理具有一定参考意义,但本研究为回顾性研究,纳入研究数目有限,未能全面反映中医治疗PTBS真实情况,期待有更多设计严谨、多中心、大样本的前瞻性的临床研究和数据挖掘研究,进一步深入分析中医治疗PTBS的理法方药特点,为PTBS中医治疗提供更确凿的研究依据。

猜你喜欢

桃仁赤芍川芎
桃仁和酒
基于网络药理学和分子对接技术研究黄芪-赤芍治疗COPD的作用机制
川芎茶调散治疗耳鼻喉科疾病举隅
不同产地桃仁和山桃仁的微性状鉴别
桃仁高粱粥治好我的瘙痒症
大黄、赤芍对肝衰竭大鼠血清NO合成和分泌影响研究
川芎总酚酸提取工艺的优化
川芎土茯苓鱼汤缓解头痛
嘴唇干裂用桃仁
胆囊炎多食川芎黑豆