伍紫炫 蔡旻捷 黄培冬 陈嘉韵 吕朝晖 黄栩研

(1 广州中医药大学，广州，510405；2 广东省第二中医院，广州，510095；3 云南中医药大学针灸推拿康复学院，昆明，650500)

抑郁症是由各种心理因素导致的一种以心境低落及情绪紊乱为主要特征的精神衰弱性疾病。其患病率、复发率及致残率均很高。已病患者终生患病率高达13.2%，严重影响了患者的学习、生活和社会功能[1]。目前全球大约有3.5亿的抑郁症患者饱受疾病折磨。其发病率随着工作及生活的压力增加也逐年攀升。世界卫生组织曾预测2020年抑郁症成为全球第2位的疾患，可见其危害之大，不仅影响患者自身，还给家庭甚至社会带来难以承受的负担[2]。抑郁症会引发许多躯体性疾病以影响正常生活[3]，故需要更多的研究着眼于抑郁症的防治。

中医学认为体质由先天禀赋所授，且受后天因素影响，现代医学亦认同体质由遗传性和获得性因素共同决定。不同的体质致使个体对疾病的易感性及抵抗力均有不同，而疾病在体质的影响下又具有发生、传变及转归等不同倾向，故体质学说是“治未病”领域的重要理论之一[4]。由于不同个体对致病因素的敏感度不同，故部分特定体质人群在外感六淫、内伤七情等抑郁症致病因素影响下，可率先患病。基于“治未病”理念，通过对抑郁症易患病人群的中医体质辨识，研究中医体质与抑郁症的相关性，从而实现抑郁症的个体化诊疗及群体化预防，具有重要的临床意义。本研究用Meta分析探寻抑郁症的发生、发展与何种体质关系较为密切，以期为其临床防治提供更高级别的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 以“抑郁”和“中医体质”为检索主题词，结合“抑郁症”“郁证”和“体质”等为检索的自由词分别于国家知识基础设施数据库(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中国学术期刊数据库(China Science Periodical Database，CSPD)、中文科技期刊数据库(Chinese Citation Database，CCD)、中国生物医学文献数据库(China Biology Medicine，CBM)等中文数据库检索。以“Depression”“TCM constitution”“constitution of TCM”“constitution classification”“constitutional type”等为检索词分别于PubMed、Embase、geenmedical、cochrane等英文文献数据库检索。检索时限为各数据库建立至2020年3月。

1.2 纳入标准 1)文献研究类型属于抑郁与中医体质类型相关性的病例对照研究，文献的语种和发表形式不做限定。2)文中具有明确的诊断标准，且研究对象经中医体质类型评估为“抑郁”的患者；3)可通过数据算出比值比(Odds Ratio，OR)值、Logistic回归系数的估计值和标准误等数值。

1.3 质量评价标准 参照纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)[5]，满分为9分，从3个方面8个条目对文献进行评分。

1.4 排除标准 1)研究中缺乏对照组；2)研究仅局限于某一特殊体质人群；3)重复发表的文献；4)综述类或个案报道等文献；5)不可获取全文的文献。

1.5 诊断标准 诊断标准参照汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)、总体衰退量表(Global Deteriorate Scale，GDS)及抑郁自评量表(Self Rating Depression Scale，SDS)等量表评分得分情况以作评判。20项纳入文献对于中医体质判定标准均依照《中医体质分类与判定》[6]。

1.6 资料提取 由2名研究者(伍紫炫和蔡旻捷)独立对资料提取并交叉核对，先运用Endnote X9软件阅读标题及摘要对文献进行初筛，若有分歧则进行讨论，仍不能达成一致时则请陈嘉韵进行评判。提取最终符合标准的资料于Excel内。资料内容包括：1)基线资料：题目、发表年度、作者、对照组情况等情况；2)结局指标：每种中医体质的人数等其他具体估算值；3)研究特征：研究对象的来源、研究起止时间、体质及诊断标准等。

1.7 统计分析 用RevMan 5.3软件进行统计：1)二分类变量采用比值比(Odds Ratio,OR)进行分析，所有变量均采用95%置信区间(Confidence Interval，CI)为分析统计量进行Meta分析。2)通过观察Q与I2进行异质性检验，异质性较小时(I2≤50%或P>0.1)选择固定效应模型进行分析；关于异质性较大的文献(I2>50%或P≤0.1)采用随机效应模型对其进行分析并重新仔细阅读该文献寻找及分析异质性来源；若存在明显异质性与统计学差异的体质即采用亚组分析对异质性来源进行分析；采用敏感性分析观察剔除文献对合并后效应量的影响程度；若异质性来源无法阐释时可通过描述性分析进行分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 计算机检索各数据库有关抑郁与中医体质的文献1 089篇，根据上述纳排标准筛选出20项病例对照研究的流程见图1[7-26]。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究的基本特征 20项研究中的8项为单纯抑郁患者(未提患有其他疾病)[7-14]，6项为中风后抑郁患者[15-20]，2项为糖尿病后抑郁患者[21-22]，其余4项为其他疾病后抑郁患者[23-26]。研究发表的年份最早为2012年。总纳入4 612例抑郁患者，其中为单纯抑郁、中风后抑郁、糖尿病后抑郁、其他疾病后抑郁患者分别为2 931例、596例、330例及755例，对照组非抑郁患者为7 614例。病例来源包括医院就诊患者与体检人群。20项研究中8项只有8种体质，余下12项9种体质均有。

2.3 中医体质类型分布

从上述各类型中医体质的Meta分析提示各研究之间及合并后效应量的异质性较大(均I2>85)。将占比≥10%的体质类型以森林图展示而其余体质则以表格描述结果。

2.3.1 气郁质 共有20项研究报告了气郁质在观察组中(1 013例)的比例。采用随机效应模型进行Meta分析后结果显示气郁质占比为21.92%(OR=2.24，95%CI为1.80～5.08，P<0.000 1)。因卒中后与其他病后抑郁患者组I2>50，通过敏感性分析发现剔除方春龙等[19]与王霞等[26]研究后I2降至50以下，通过阅读文献以后发现方春龙等[19]没有采用随机抽样，而王霞等[26]虽采用了随机抽样但其选择地点在特定社区，此可能为异质性的来源，故予剔除该文献。气郁质抑郁患者为1 000例，占比为22.87%(OR=3.55，95%CI为2.11～5.98，P<0.000 1)。见图2。

图2 气郁质森林图

2.3.2 气虚质 共有20项研究报告了气虚质在观察组中(994例)的比例。采用随机效应模型进行Meta分析后结果显示气虚质占比为21.55%(OR=1.75，95%CI为1.37～2.23，P<0.000 1)，因单纯抑郁患者组I2=74，通过敏感性分析发现剔除姜敏等10后I2降为50，通过阅读文章以后发现姜敏等10所采用整群抽样法，这可能是异质性的来源故予剔除。气虚质抑郁患者为913例，占比为22.06%(OR=1.83，95%CI为1.44～2.33，P<0.000 1)。见图3。

图3 气虚质森林图

2.3.3 阳虚质 共有20项研究报告了阳虚质在观察组中(644例)的比例。采用随机效应模型进行Meta分析后结果显示阳虚质占比为14.4%(OR=0.97，95%CI为0.68～1.39，P=0.89)。根据敏感性分析发现，剔除吕全江等[9]、姜敏等[10]及吴丽燕等[21]后变为差异有统计学意义(P<0.05)，通过阅读文献发现吕全江等[9]采用的横断面调查、姜敏等[10]采用的整群抽样法而吴丽燕等[21]未行随机抽样，方法学降低可能是异质性产生的原因故予剔除。阳虚质抑郁患者为550例，占比为17.42%(OR=1.31，95%CI为1.01～1.69，P=0.04)。见图4。

图4 阳虚质森林图

2.3.4 阴虚质 共有20项研究报告了阳虚质在观察组中(644例)的比例。采用随机效应模型进行Meta分析后结果显示阴虚质占比为11.21%(OR=1.26，95%CI为0.80～1.97，P=0.31)。根据敏感性分析发现，剔除蔡东滨[14]、孙三峰等[17]、及庞敬涛等[18]、方春龙等[19]后差异有统计学意义(P<0.05)，通过阅读文献后发现上诉4篇文献均未采用随机抽样，方法学低下可能为异质性的来源故予剔除文献。阴虚质抑郁患者为438例，占比为13.25%(OR=1.65，95%CI为1.07～2.55，P=0.02)。见图5。

图5 阴虚质森林图

2.3.5 其他体质 由Meta分析结果可得，平和质在对照组中出现较多(P<0.05)，可能为保护体质；其余4种偏颇质在2种人群中出现占比差异无统计学意义。见表1。

表1 少见体质的Meta分析结果

2.3.6 偏颇质 共有18项研究报告了偏颇质在观察组(3 259例)中的比例。采用随机效应模型进行Meta分析后结果显示偏颇质占比为96.42%(OR=7.96，95%CI为3.79～16.70，P<0.000 1)。见图6。

图6 偏颇质森林图

2.3.7 亚组分析 将上述存在显著异质性的4种体质研究均按照不同疾病的类型分为4个亚组。其分析显示：4种体质的亚组异质性均显著降低，提示不同疾病后抑郁可能是导致异质性的原因。

2.3.8 发表性偏倚 采用Revman 5.3软件将除平和质以外所有偏颇质共同做成漏斗图，其结果显示所纳入的文献分布不对称，考虑本研究纳入的文献皆为病例对照可能是发表性偏倚产生的原因，缺少队列研究与横断研究，此外部分研究样本量较小及方法学质量较低也可能为造成发表性偏倚的原因。见图7。

图7 偏颇质偏移

2.3.9 结果 本研究共纳入20项病例对照研究，抑郁患者总计4 612例，非抑郁患者总计7 614例。分布频率气郁质(22.87%)>气虚质(22.06%)>阳虚质(17.42%)>阴虚质(13.25%)。其他5种体质在抑郁人群的分布及占有率差异无统计学意义。

3 讨论

气郁质中方春龙等[19]将老年人作为观察对象。高血压乃阳气上升，外达受阻所致，故王霞等[26]为高血压患者的观察对象气郁易生。气虚质显著异质性为姜敏等[10]文献的观察者为高铁乘务人员，他们工作不分昼夜易久劳伤气。阳虚质显著异质性为吕全江等[9]的观察者为军队老年人，老人脏腑功能衰退，阳气虚衰；姜敏等[10]的观察者为高铁乘务人员，他们工作不分昼夜易过度疲劳，并且他们易被乘客等的嘈杂声精神刺激。上述观察者抑郁日久阳气耗伤导致阳虚是其容易存在的体质。此可能是其造成异质性的原因。糖尿病乃阴虚燥热，久病阴虚致阳所致，故吴丽燕等[21]为糖尿病的观察者阴虚易生。阴虚质显著异质性为方春龙等[19]的观察者为老年人，老者脏腑功能衰退、阴阳俱虚；孙三峰等[17]与庞敬涛等[18]的观察者为卒中患者，平均年龄分别为(61.4±9.00)岁与(61.94±13.54)岁，中医学认为年老体弱或久病阴血亏虚无以制阳是其病机；蔡东滨[14]的观察者中女性占70%，中医学认为女子以肝为先天，若抑郁日久易伤阴。上述情况可能是这4种体质分析结果出现异质性的原因。

中医体质学认为正气的盛衰能在一定程度于体质强弱上反映，对疾病的发生与否有着指向作用的，此外体质还可对某些疾病的发生发展产生影响[27]。陈芳等[28]认为郁证为本虚标实、虚实夹杂之证，气血亏虚及气郁、血瘀等实邪交结可发为此病。王永炎教授总结提出虚气流滞理论，认为气血阴阳之虚，若稍遇精神情志刺激则不能耐受从而发为抑郁善忧、情绪不安等症状[29]。现代医学认为抑郁的发生与外在精神环境和内在体质均相关[30]。故临床上对抑郁防治需关注体质偏颇的程度。

从Meta分析结果发现于抑郁患者总数占比大于10%是气郁质22.87%(3.2%～42.42%)、气虚质22.06%(2.18%～36.33%)、阳虚质17.42%(1.03%～31.05%)、阴虚质13.25%(2.08%～33.6%)，可见以上体质是抑郁患者的主要体质类型。临床观察发现，抑郁患者素多有心情低落、兴趣丧失及自杀观念[32]。心为精神之所舍，肝藏魂主决断。心肝之气升降失司，化火伤阴，导致神志无以藏，气血失和，如此则传化失常，易出现情绪压抑等抑郁症状。符合气郁的体质特点。人们压力的日益增加，令过劳已成常态以至于常常无精打采、乏力、少气懒言等，符合气虚质的体质特点。若情志不畅，由于女属阴并以肝为先天，故气机容易郁滞而化火伤阴，此符合阴虚的体质特点。又因抑郁病程冗长及复发率高，易致使患者病久伤阳，阳虚及阴，故发为阴阳两虚。

抑郁患者的临床表现与本研究的Meta分析结果基本相符。因此，尽早地对抑郁患者进行体质辨识，若得出上述4种偏颇体质患者即尽早进行调理干预，本研究纳入的20篇文献中的12篇并未交代在调查过程中可能影响结果的程序或步骤，可见观察研究设计粗糙可能是异质性的主要原因。为确保调查的稳定性，应确保调查员专业与医学相关并进行了培训，最好是医学生或医师。此外还应详细阐述观察组被排除的原因及丢失数据的处理方式。还有一个问题是大部分患者属于兼夹体质，多数研究没有交代兼夹体质情况，个别虽有统计，但没有阐明其症状和如何进行判定的。体质辨识判定的方式差异也是造成异质性的原因，且本次纳入的研究均未交代是否进行了年龄分层，从而在年龄可能为异质性来源的情况下无法进一步进行亚组分析以作判定。在收集文献过程中，我们排除了多篇无对照组的研究，虽其占了体质研究的占比较大，但缺少对照则无法说明体质的占比是否为抑郁症特点，不具备说服力。其次个别文献样本量较少与样本量最多的文献相差有38倍以上[32]，故个别文献体质出现的占比具有偶然性。本分析中只有4项将健康人群作为对照观察，意味着对照组患者本身可能存在其他疾病，从而导致体质的判定造成了偏颇。

在分析数据时发现研究者均将观察对象分为观察组和对照组，这无法说明结局与患病的因果关联[33]。既可以认为某体质是抑郁的易感体质或保护体质，也可以说抑郁的发生造成了患者体质的偏颇，从而令某体质更容易出现。此外，在研究中很难判断症状是由抑郁本身或体质偏颇引起的，故研究者应该以健康人群作为观察对象，以执行严格的队列研究于数年后随访观察是否患抑郁作为结局指标，此就能阐明因果逻辑关系以明确体质是否抑郁发生的危险因素。

本研究基于20项研究、4 612例抑郁患者病例对照的Meta分析发现，气郁质与气虚质与抑郁的发生最为密切，其次为阳虚质和阴虚质。故医者于临床需在疾病预防、诊断和治疗时兼顾上述体质情况。鉴于原始研究质量不高且设计存在缺陷以至于无法确切说明体质与抑郁产生的因果关系，故本研究结论可能存在一定的偏倚风险。建议今后的研究尽可能制定严谨可行的研究方案并符合临床实际，为今后的科研和抑郁的临床治疗提供更高级别的循证医学证据理论。