谢春光

(1.成都中医药大学附属医院，成都 610075；2.代谢性疾病中医药调控四川省重点实验室，成都 610031)

我国现有1.41亿2型糖尿病患者[1]，是全球糖尿病第一大国。糖尿病患者中50%～75%因大血管并发症而死亡[2，3]，故此延缓糖尿病大血管并发症的发生发展是我国卫生健康事业的重大需求。目前以降糖为核心的临床干预方案并不能有效阻止糖尿病大血管的持续损伤，其原因在于早期高糖引发的级联反应难以通过降糖而逆转。因此，如何在糖尿病的防控过程中尽早取得大血管获益，有效阻止高糖下大血管的损伤进展，是临床亟待解决的重要问题。

近现代以来，糖尿病的中医诊疗多基于以往对消渴的认识，但随着现代研究的日渐深入，固守对消渴的传统认识难以有效发挥中医药在现代糖尿病及相关并发症防治方面的优势，这一点在糖尿病大血管病变的临床诊疗方面表现得尤为突出。为充分发挥中医药在糖尿病大血管保护中的优势作用，需要在中医认识与治疗法则上传承精华、创新发展，以更好地进一步指导临床。

1 伏邪理论概述

所谓伏邪者指藏于体内而不立即发病的病邪(《中医大辞典》)。《说文解字》云：“伏，司也”，即伺机行猎，后引申为藏匿。

有关伏邪的记载萌芽于《黄帝内经》。《素问·生气通天论篇》及《素问·阴阳应象大论篇》均提到的“冬伤于寒，春必病温”是其最初的雏形。《灵枢·贼风》也载：“此亦有故邪留而未发”，即邪气伏匿身体，但不立刻对形体组织造成损害。

随着医疗实践水平的提高，以此为基础而发展起来的伏邪理论得到了极大的丰富并逐渐走向成熟，成为内伤杂病发生发展的重要因素。清代医家王燕昌主张：“伏匿诸病，六淫、诸郁、饮食、瘀血、结痰、积气、蓄水、诸虫皆有之”[4]，这种认识突破了传统外感病因的范畴，将伏邪理论拓展应用到内伤杂病的发病认识——邪气留而不去，藏于肌腠、膜原、脉络等处，匿伏待发，是疾病发生、发展、传变的重要因素，也是慢性疾病迁延不愈、暗耗正气、结痰成瘀并发他病的根本原因。正如清·刘恒瑞《伏邪新书·序》所言：“伏邪之气，疾病之源也”。

2 糖尿病大血管病变与代谢记忆

糖尿病是“健康中国2030行动计划”重点防治疾病之一，具有发病率高、患病率高、死亡率高等特点，而延缓糖尿病并发症的发生发展是“健康中国行动”的战略需求。中国作为成人糖尿病患病人数最多的国家，有近1.41亿的成人糖尿病人群[1]，其中合并大血管病变的患者超过50%[5]。糖尿病大血管并发症包括心、脑及下肢动脉等疾病，是糖尿病致死致残的主要原因，严重影响患者生存质量，给家庭、社会带来沉重负担。

目前国内外糖尿病大血管病变防治研究大都围绕高糖所引发的血管损伤进行，强化降糖一直是临床延缓血管损伤最主要的治疗途径。然而ACCORD、ADVANCE、VADT等多项大型临床循证研究证实，强化降糖对微血管病变有持续获益，但在大血管的保护方面作用有限，部分研究还发现强化降糖甚至增加糖尿病患者大血管事件的死亡风险[6-14]。如何有效保护大血管成为临床糖尿病防控中亟待解决的难题。

近来发现，“代谢记忆”是一种具有潜在致命后果的临床现象，即糖尿病患者在维持正常血糖水平并达到糖化血红蛋白目标后，大血管并发症均可能持续存在的现象[15]。尽管关于这一现象的确切分子机制尚不完全清楚，但普遍认为炎症、氧化应激和表观遗传调节是糖尿病“代谢记忆”的线索，尤其氧化应激和晚期糖基化终产物(AGEs)的积累是驱动代谢记忆的关键因素[16-18]。DCCT、UKPDS等大量临床试验及动物模型均证明“代谢记忆”的存在[19，20]。然而，针对代谢记忆过程中已知因素进行治疗(抗氧化应激、抗炎、AGEs抑制剂等)，如氨基胍[21，22]、维生素[23]、白藜芦醇[24]、MCC950[25]等药物临床疗效并不理想，无法对代谢记忆的持续损伤进行有效阻断，或仅停留在动物实验阶段。

如何重新认识代谢记忆，对糖尿病大血管病变进行早期防控，阻止代谢记忆对大血管的持续损伤是临床亟须解决的重要问题。

3 伏邪理论指导下的糖尿病大血管病变中医药防治体系

3.1 中医“伏邪”发病观与代谢记忆-糖尿病大血管病变学说

古代医家早已认识到糖尿病与大血管病变之间的关系，但是对消渴与消渴脉痹的内在演变及证治规律缺乏详尽的探析。近现代医家则主要从“脉积学说”“玄府郁闭理论”“络脉-营卫理论”等传统中医理论治疗消渴脉痹，多着眼于已成之邪，对其早期发病基础及全程病机演变缺乏系统认识。糖尿病大血管病变起病隐匿，发病时已成急危重症，若仅着眼于已成之邪，缺乏对消渴脉痹“身未损而邪已留”阶段的早期认识与重视，无法很好地体现中医药在保护糖尿病大血管方面所具有的早期干预、阻止进展的优势，具有一定的局限性[26-28]。为更精准地预防大血管病变的发生，我们以中医“伏邪理论”阐释该病病机。

饮食失节，脾胃运化失职，脾不散精，气血生化乏源，水湿痰浊内生，积热内蕴，暗消津液发为消渴，热邪炼液为痰，熬血成瘀，痰瘀相互搏击伤及脉壁，致脉厚坚硬而道窄，血行阻滞发为脉痹；或有禀赋不足，先天阴弱，加之调养不当发为消渴，同时气虚无力推动血行而成瘀，虚热又可灼津为痰，使痰瘀内生从而促发脉络阻滞。

由此可见，消渴患者发病初期虽并无肢体疼痛、麻木、心胸闷痛、眩晕头痛等血脉不畅之感，然此时水湿痰瘀等浊邪已伏于脉壁之中，暗耗正气，阻遏气血，痼瘵潜藏，伺机而发，致气血津液升降失常，血败脉损；另一方面，痰瘀浊邪互结，胶着黏附脉壁，气血难以充养脏腑，致浊邪内生不断，形成“正虚-邪生”的恶性循环。痰瘀之邪盘踞窝藏，缠绵难去，脉管成巢，脉壁坚脆易折，脉道日趋狭窄，终致气血痹而不行发为消渴脉痹。正如叶天士在《临证指南医案》所言：“经年累月，外邪留着，气血皆伤，其化为败瘀凝痰，混处经络。”痰瘀伏痹于心脉之中，血络挛急则见胸痹心痛；痰瘀伏痹于脑脉之中，脉折血溢则见中风偏枯；痰瘀伏痹于肢体络脉，血败肉腐则见肢端坏疽。在大血管病变的发生发展过程中，痰瘀伏邪既是病理产物也是疾病深化的致病因素[29，30]，特别是在糖尿病进展中，脾胃失职，痰瘀损络，加速了大血管并发症的产生与发展。

我们认为，现代西医学发现的所谓代谢记忆是伏邪的进展阶段，引发该状况的高糖现象只是脾胃失职、浊邪内生的一种表现形式，强化降糖可清除高糖(糖毒)而引发血糖异常的始动因素，并未完全纠正正气亏虚、脏腑功能失常，依然有大量痰浊瘀阻孳生藏匿。如现代研究所发现的炎症因子、氧化应激因子等损伤物质，因此代谢记忆的现象持续存在，伏邪积累害正，最终引发糖尿病大血管病变，表现出身损脉伤的各种变证。由此可见，在整个病程中，伏邪是其中的关键病理因素[31]。

3.2 伏邪理论指导下糖尿病大血管病变中医药防治体系的核心内容

我们立足于传统中医“伏邪”理论，以糖尿病大血管病变为研究对象，系统梳理了中医对本病发生发展的认识，并与现代医学“代谢记忆”相结合，建立了独特的“伏邪-代谢记忆-大血管损伤”的认识体系，其核心内容如下。

首先，在消渴发病之初浊邪已伏于脉壁之中，暗耗正气，阻遏气血，痼瘵潜藏，伺机而发，致气血津液升降失常，血败脉损。高血糖只是脏腑功能失调后多重邪毒的表现之一，代谢记忆过程中，除高糖外尚有大量邪毒伏藏隐匿，因此单纯强化降糖并不能阻止代谢记忆引发的一系列血管损伤。

其次，代谢记忆的本质是浊瘀之邪伏藏体内，“伏”是邪气在正气亏虚基础上逐渐积累的过程。荣卫行涩，血脉不畅，脉管绌急而生瘀；水津失调，气化不行，津液失布而生痰。痰瘀互结，胶着黏附脉壁不易化解，形成恶性循环，终致气血痹而不行。因此，正虚络空是本病的致病之根，伏邪隐匿是病变之源，痰瘀浊邪是主要的病理因素，脉壁管道为伏邪藏匿之所。

第三，目前所认为的代谢记忆-糖尿病大血管损伤，其根本是由机体脏腑功能失调、正气亏“虚”，导致“痰”“瘀”等伏邪在体内隐匿孳生，直至发展壮大的连续动态发展过程；“伏”是邪气在正气亏虚基础上的逐渐积累，由量变最终转变为质变，经历了正虚-邪伏、邪长-正损、邪盛-正衰三个阶段。

因此，临床防治糖尿病大血管病变主要关注伏伺之邪毒，治疗应益气养阴以杜伏邪之源，活血化浊以除伏邪之害。

3.3 伏邪理论指导下糖尿病大血管病变中医药防治体系的临床应用

如上所述，伏邪是由机体脏腑功能失调、正气亏“虚”导致“痰”“瘀”伏邪在体内隐匿孳生，表现为机体抵抗力下降，少量致病因子在体内产生，这种损伤因素在早期并不会具有明确的诊断指征，但会随着致病因子累积最终造成器质性病变。临床指标如血糖异常升高，其实质是机体失衡最终表现的结果之一，在此之前各种致病因子持续存在，并对机体造成持续损伤，最终导致糖尿病大血管病变。

在糖尿病大血管病变发生发展过程中，存在正虚-邪伏、邪长-正损、邪盛-正衰三个阶段的划分，我们将其简要归纳为“虚-痰-瘀”三态。

3.3.1 正虚-邪伏阶段(虚态) 临床典型表现为口干多饮，神疲乏力，气短懒言，形体消瘦，或见自汗盗汗，心悸失眠，舌红少津，苔薄白或干或少苔，脉弦细，临床指标检测可见血糖间断异常波动。本阶段的主要病理在于肺、脾、肾功能失常，津液代谢障碍，正气亏虚，虚邪内生，隐匿伏藏，其重点在正虚，虽邪气内生但其性恍然，以浊统称。

3.3.2 邪长-正损阶段(痰态) 临床典型表现为形体肥胖，神疲乏力，咽干欲饮，气短懒言，心悸失眠，或见肢体沉重，眩晕头重，舌淡红，苔白厚腻，脉滑或弦滑，临床指标可见血糖、血脂等各种临床检测指标明显异常。本阶段的主要病理在于气血津液代谢失常，伏邪氤氲蔓延，邪气日益强盛，并加重脏腑功能障碍，其重点在邪长，以痰湿为主的伏邪日益增长并随脉络蔓延。

3.3.3 邪盛-正衰阶段(瘀态) 临床典型表现为心悸失眠，肢体麻木或疼痛，少力，口干，或见胸闷刺痛，乏力少神，唇舌紫暗，舌有瘀斑或舌下青筋，苔薄白，脉弦涩，临床影像检测可见血管壁的明显损伤，表现出糖尿病大血管并发症的各种临床症状。本阶段的主要病理在于邪势鸱张，伏邪显现发病，其重点在瘀痰邪盛，正气衰弱，预后不良。

我们采用伏邪理论指导，创立参芪复方对糖尿病大血管病变进行干预，该方临床应用20余年，全方扶正固本以杜伏邪之源，活血化浊祛逐积累的浊瘀之毒，使血脉通畅，浊毒无所藏，以除伏邪之害，达到保护大血管的目的。针对“虚-痰-瘀”各个时期伏邪致病特点，我们提出了参芪序贯阶段疗法，同时根据临床实际确定了相应证候诊断标准，分别采用益气养阴活血、祛浊通络-益气养阴、化瘀通络-益气养阴的大法，以参芪复方为核心方剂，分别以虚态-参芪复方、痰态-参芪消痰方、瘀态-参芪化瘀方的序贯疗法，对糖尿病大血管损伤病变的各阶段进行了全程干预。该方案精简辨证、临床可行性较高，患者依从性明显提高，具有明显的糖尿病大血管保护优势。

3.4 伏邪理论指导下糖尿病大血管病变中医药防治的研究证据

我们团队经过既往20余年的持续研究，开展了从单一信号通路研究到证候、治法、组方、药物、疗效、机制等全方位的研究，形成了伏邪理论指导下的糖尿病大血管病变中医药防治研究的证据体系。

临床证候研究方面，团队前期采用数据挖掘研究方法，对糖尿病大血管病变文献进行检索，提取中医四诊资料、证候要素及靶位信息等，展开数据规范化统计分析，系统总结了糖尿病大血管病变的中医证候要素分布特征。结果提示，在糖尿病大血管病变进程中，气虚、阴虚贯穿始终，痰浊、瘀血早期既已伏匿，并随病程演进不断累积，壮盛显现，进行性侵蚀脉管[32]。

临床实践方面，我们采用伏邪理论指导下创立的参芪复方对糖尿病大血管病变进行干预，该方由人参、黄芪等8味中药组成，益气养阴，活血化浊，补益不腻滞，行血不伤血，扶正祛邪，标本兼治。全方扶正固本以杜伏邪之源，活血化浊祛逐积累的浊瘀之毒，使血脉通畅，浊毒无所藏，以除伏邪之害。通过多项大样本、多中心的临床研究发现，参芪复方能够通过降低炎症反应及氧化应激水平阻止代谢记忆损伤，有效延缓动脉粥样硬化，对大血管保护的综合疗效较单纯西药组提高10%[33，34]。

基础实验研究方面，我们证实了参芪复方能够改善“代谢记忆”模型鼠糖脂代谢紊乱、胰岛微循环障碍、氧化应激状态及主动脉病理损伤，有效抑制糖尿病“代谢记忆”，从而延缓动脉粥样硬化的发生发展[35-38]。参芪复方能够调节多种已知的代谢记忆损伤因子，如低度炎症、氧化应激、内质网应激、表观遗传、区域免疫等[39，40]。项目组首先从单一信号通路(PI3-K/Akt通路)进行研究[41，42]，初步证明了参芪复方防治糖尿病大血管病变的可能机制；并以转录组研究为基础，从血糖波动的稳定、神经递质的调节、细胞功能与结构的恢复等多层面的后续研究，形成参芪复方作用机制构架的初步轮廓[43-45]。而后在表观遗传学、免疫微环境方面进行初步探索，提供了参芪复方在糖尿病大血管病变早期防治中抑制代谢记忆的基本证据，认识到“伏邪-代谢记忆”持续存在于机体内或者细胞环境中，阻止机体自我修复、诱导细胞产生非正常产物、破坏机体正常功能，最终发展为各种并发症[46-48]，参芪复方则可以遏制“伏邪”的持续积累，促使体内微环境稳态的重建。

4 未来研究方向

中医伏邪理论将糖尿病-代谢记忆-大血管病变的发病过程进行了清晰阐释，扶正清源、祛邪除害的中医治疗思想较现有西医治疗方法更为全面且独具特色，临床疗效更有明显优势。伏邪致病以“隐匿”“积累”为根本，也是该认识指导疾病进行早期防控诊疗的优势特色，但也正是由于伏邪的潜藏性和时空动态变化等特性，使其物质实质难以确定，制约临床指导的有效应用。

因此，未来的研究应明确“伏”与“邪”之间如何相互作用，在怎样的时空条件下由“伏匿”发展至“显现”，从而形成独特且系统的病机体系，最大程度地展现“伏邪-代谢记忆-大血管损伤”的动态发展及中医药早期干预祛除伏邪的动态变化规律。并以此为基础，探索以参芪序贯疗法为代表的中医药全程抑制代谢记忆保护大血管病变的特色优势及作用机制，开拓临床干预代谢记忆保护大血管的防控思路，深化传统中医伏邪理论的科学内涵。