马永华 王雅莉 祁向荣 钱 茜 万彭艳 朱 婷 李 娟

1.云南中医药大学，云南 昆明 650500；2.云南中医药大学第一附属医院/云南省中医医院，云南 昆明 650021

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)简称慢阻肺，是一种以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的常见疾病，气流受限多呈进行性发展，与气道和肺对有毒颗粒或气体的慢性炎症反应增强有关[1]。慢阻肺急性加重(Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)在临床中是一个急性起病的过程，是指患者呼吸道症状加重超出日常变异水平，需要更改治疗方案，是慢阻肺患者死亡的重要因素[2]，对预后起决定性因素。王辰院士等[3]对慢阻肺的流调显示40岁及以上居民患病率高达13.7%。研究显示AECOPD患者静脉血栓栓塞总体发病率为14.5%，且与年龄成正相关[4]。慢阻肺潜在的高凝状态，使肺栓塞发病的风险提高，但在临床中未引起足够重视。

1 西医诊治概况

1.1 慢阻肺并高凝状态的机制

1.1.1 炎症刺激 有研究[5]表明炎症因子、炎症介质是高凝状态的罪魁祸首；并指出IL-6和IL-8可通过诱发炎性因子释放，加重局部组织缺氧、血管重塑，增强血小板对凝血酶的反应性；CRP通过激活补体途径促进血栓形成[6]。

1.1.2 低氧 慢阻肺患者长期缺氧，促使红细胞增多，血液黏滞度增高。缺氧可增强血小板的黏附和聚集，加强血小板的释放反应，增加凝血因子的数量和活性，使纤维蛋白原浓度升高，使机体处于高凝状态[7]。

1.1.3 与糖皮质激素相关 有实验研究[8]发现使用口服糖皮质激素，肺栓塞风险增加约4倍，与时间和剂量均呈依赖关系；剂量越大发生率越高，但目前对该结论有待进一步验证，对使用激素引起高凝状态还存在争议，机制尚不清楚。

1.1.4 与吸烟、活动受限相关 有研究[7]表明吸烟可增强血小板活性，间接使血小板聚集，抑制血栓素A2的合成；吸烟不仅能使气道炎症加重，还有引起静脉血栓的风险。慢阻肺患者肺功能下降，运动耐量下降，活动量减少，代谢变慢，被激活的凝血因子不能被及时灭活及清除，诱发血栓的发生。

1.2 慢阻肺与D-二聚体(D-D)、纤维蛋白原(FIB)、超敏C反应蛋白(Hs-CRP) 杨霖等[9]对100例AECOPD患者进行凝血功能的研究，结果为AECOPD患者血液中有着明显的高凝状态及存在纤溶系统亢进，且有D-D、FIB水平的升高。徐祎等[10]将100例AECOPD患者与100例健康志愿者两组进行凝血功能的研究对比，同样AECOPD患者体内存在高凝状态和纤溶功能亢进，对凝血功能及时的监测以及进行有效的干预后在治疗效果、改善预后方面可取得一定疗效。目前的研究表明COPD患者与健康人相比血液处于高凝状态，AECOPD尤甚，且D-D、FIB升高更为显著[11]。 有研究表明[12]当Hs-CRP≥2.835 mg/L，诊断AECOPD的灵敏度为81.6%，特异度为98.5%，Hs-CRP在AECOPD诊疗上具有重要价值。Hs-CRP指标水平的上升加重了肺组织的氧化应激反应，从而导致肺功能下降及患者死亡情况[13]。炎症刺激是慢阻肺合并高凝状态发病机制之一，改善炎症指标，以达到改善患者血液高凝状态。

D-D是纤溶酶溶解的交联纤维蛋白凝块，D-D质量浓度对血栓性疾病的诊断、疗效以及预后有着重要的意义，能反映体内蛋白溶解功能，能提示继发性纤溶亢进和血栓形成。纤维蛋白原是肝细胞产生的一种糖蛋白，是纤维蛋白的前体，在凝血的最后阶段，从可溶性纤维蛋白原转变成不可溶性纤维蛋白，使血液凝固，促进血小板聚集。FIB水平升高不仅能提示血液呈高凝状态；同时作为炎性指标，能够评估气道炎症及肺组织损伤程度[14]。慢阻肺患者凝血功能检查提示FIB、D-D有不同程度的升高，反向证明慢阻肺患者处于高凝状态[15]。所以对慢阻肺患者常规治疗基础上，针对血液高凝状态采取一定措施以改善患者高凝状态，可降低肺栓塞的风险，提高患者生活质量。

1.3 AECOPD并高凝状态的治疗 从慢阻肺及高凝状态的发病机制可知两者之间存在共同之处，且相互影响，不积极治疗可形成恶性循环。AECOPD治疗主要是控制性氧疗、解痉平喘、抗感染及排痰。而针对存在高凝状态的治疗主要为抗凝、抗血小板药物的使用。抗凝使用如肝素和低分子量肝素；抗血小板聚集药物如血栓素合成酶抑制剂、环氧化酶抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂等药物，每类药物都有其适应症以及副作用[16]。张素丽[17]使用阿斯匹林20 mg，每日3次，1个疗程为15日，对改善患者血液流变学明显，但阿司匹林有引起哮喘的危险以及出血不良反应，在慢阻肺患者治疗上受到了限制。另外也有加强抗感染治疗以改善患者机体高凝状态[18]，但使用抗生素有增加二重感染的危险。针对新型抗凝药物利伐沙班，周军等[19]用利伐沙班治疗慢阻肺合并肺动脉高压的临床观察中，取得良好疗效；利伐沙班改善肺部血液循环，降低循环阻力，以达到降低肺动脉高压作用。

目前以抗凝及抗血小板药物治疗高凝状态有疗效，但由于各类药物适应症的限制，在慢阻肺中运用较少，或价值有待进一步考量。新型抗凝药利伐沙班相对安全，但价格昂贵。总之，慢阻肺合并高凝状态的治疗目前尚存在许多争议，还无统一诊疗规范。

2 中医诊治概况

2.1 中医典籍对慢阻肺的论述 中医学中没有“慢阻肺”的病名，归属于“肺胀”“喘证”[20]等范畴，肺胀病名首见于《黄帝内经》。《灵枢·经脉》篇云:“肺手太阴之脉……是动则病肺胀满膨膨而喘咳。”《金匮要略》中说“上气喘而躁者, 属肺胀”“咳而上气，此为肺胀，其人喘，目如脱状”，描述了本病的临床特点。《丹溪心法·咳嗽》曰:“肺胀而咳，或左或右不得眠，此痰挟瘀血碍气而病。”及《金匮要略·痰饮咳嗽病脉证治》曰：“膈上有痰，满喘咳吐，发则寒热……必有伏饮。”均提示病理因素主要是痰瘀阻碍肺气所致。巢元方《诸病源候论·咳逆短气候》云“肺虚为微寒所伤则咳嗽,嗽则气还于肺间则肺胀,肺胀则气逆,而肺本虚……”指出肺胀的主要病因为久病肺虚。

本病的发生多因久病肺虚，致痰瘀潴留，肺气壅滞，肺不敛降，气还肺间，胸膺胀满而成。病性多属本虚标实，且多以标实为急，以肺虚兼有痰浊、水饮、瘀血等共同所致肺胀的发生，也提醒我们在治疗上可以在补虚同时注重化痰祛瘀。

2.2 AECOPD的中医证型研究 根据目前文献研究慢阻肺的中医证型主要有：痰湿阻肺证、湿热瘀阻证、痰热壅肺证、痰瘀阻肺证、肺肾虚证、肺脾两虚证和肺气亏虚证[21-23]。赵文翰等[22]对3096例慢阻肺患者进行中医证型统计为痰湿阻肺证、湿热瘀阻证和痰热壅肺证所占比率为41.57%、27.65%、17.64%。马秋晓[23]对407例慢阻肺稳定期患者的证候研究得出，痰瘀阻肺证最多，共128例(31.4%)，其次是肺肾两虚71例(17.4%)。叶玲[24]统计了103例AECOPD患者证型，认为痰浊阻肺贯穿于各个证型中。邹鹏等[25]对AECOPD患者中医证型与客观指标的相关性研究中指出痰瘀阻肺与血小板(PLT)、FIB相关性最高。

从慢阻肺的病机及病理因素可知痰瘀是发病的主要影响因素，加之慢阻肺的中医证候研究也说明该病的发病因素以痰瘀为主。所以从痰瘀论治以期改善患者症状及凝血功能，以期获益。

2.3 AECOPD与“痰、瘀”

2.3.1 痰的形成 痰是水液代谢紊乱形成的病理产物，影响水液代谢的因素及相关脏腑功能失调，均可导致痰的产生。肺、脾、肾、三焦等脏腑对水液代谢起着重要作用，致病因素作用于脏腑，导致肺失通调、脾失运化、肾失开阖、三焦气化失司等，最终水液代谢失常，致使痰饮的产生。痰碍气血运行，日久可致瘀血形成。

2.3.2 瘀的形成 凡能影响血液正常运行，引起血液运行不畅，或致血离经脉而瘀积的内外因素均可导致瘀血。瘀血是体内血液运行失常形成的病理产物。气血运行失调是瘀血形成的病理基础。如患肺胀日久，肺气虚致宗气虚、气血虚，加之痰饮阻滞气机导致瘀血的产生。肺胀还可由阳虚致瘀[26]，久病伤及阳气，阳气虚弱致血寒。如《素问》曰“寒独留，则血凝泣，凝则脉不通”。

2.3.3 痰瘀互结贯穿肺胀始终 历代医家认为COPD病变早期在肺，后累及脾、肾等脏，病机是本虚标实；肺胀早期病变在肺，肺脏受损，加之肺乃脾之子，子病及母，肺脾两脏受损，水液代谢失常，故早期病理因素以痰浊为主，痰阻气机，气机失常，瘀血而生。肺病日久，肺气亏虚，宗气不行，气血运行失常；还有久病及肾，导致肺脾肾三脏受累，水液代谢障碍，痰浊产生，都可导致瘀血的产生，致痰瘀互结。痰邪有缠绵难愈特点，故肺胀病反复难愈，致“病久入络”、“久瘀入络”，肺络郁滞，病情反复。有文献[27]研究显示COPDD患者中医证候居前三位的是：痰热壅肺、痰瘀阻肺、肺肾气虚，证素中痰居首位。也有学者[28]表示痰是AECOPD重要病理产物也是致病因素，瘀为痰的进一步发展，痰瘀互结则是COPD患者高凝状态的重要病机。

2.3.4 中医对高凝状态的认识 现代医学认为血栓前状态即高凝状态，为微观上的血瘀证。血瘀证和高凝状态两者虽然相似，但不能等同。现代研究[29]显示，在血液流变学方面，痰证、血瘀证血液均出现“粘、浓、凝、聚”异常状态，丘瑞香等[30]对血瘀证的研究显示，血瘀证患者血浆粘度、纤维蛋白原、血栓素均有不同程度的升高，使血液呈现高凝状态。也有学者[31]认为血液流变学异常可能是痰证的本质之一。目前针对高凝状态，中医主要从“血瘀、痰浊”论治[32]。同时“络病学”理论提供了思路。“络”的概念首见于《黄帝内经》，至清代叶天士提出“久病入络”“久痛入络”及络病治疗用药。到后世医家吴以岭《络病学》中提出了“脉络-血管系统病”概念，“脉络-血管系统病”体现了络病发生发展的演变规律，有利于把古今络病治法方药应用于血管病变。肺脏乃气络、血络密布之处，久病气虚终致血停为瘀，津聚成痰，闭郁肺络。痰瘀互结，阻滞肺络，致肺络气血运行不畅，导致疾病的发生发展。肺络细小，支横别出，纵横交错，于肺脏组织间呈网络结构，络脉繁多且肺络细小，形成了易滞易瘀的特点。其治以“络以通为用”为则，通络治疗以搜剔开塞为主，随证灵活应用。

2.3.5 中医对AECOPD合并高凝状态的治疗 关于AECOPD并高凝状态的治疗有很多中医文献在探讨，但目前有关中医辨证及治疗方面的报道相对较少，没有专题论述，尚没有统一的证候分型来指导辨证论治。根据络病理论“络以通为用”原则，采用活血通络，化痰降气治法以治疗慢阻肺合并高凝状态均可取得一定疗效，如吴纯刚等[33]选取122例AECOPD并高凝状态的患者，对照组抗感染、化痰治疗，观察组在常规治疗上联用了活血祛瘀化痰法治疗，治疗后观察组高凝状态改善优于对照组。刘晓晨等[34]选取符合血瘀证的174例AECOPD患者，随机分为对照组和研究组，研究组在对照组治疗的基础上加用益气活血化痰的中药治疗以观察两组对肺功能、D-D及FIB的影响，研究组指标改善更明显。蒋红生等[35]选取对照组和观察组各36例AECOPD患者，两组均在基础医护上，观察组加用丹参注射液，对照组加用灯盏花素注射液治疗，以观察对D-D水平的影响；结果灯盏花素注射液在改善血液高凝状态，降低指标水平优于丹参注射液。以“络病理论”为指导可取得良好疗效，但需更深入研究。

3 小结及展望

慢性阻塞性肺疾病合并高凝状态是一个普遍的现象，已成为目前研究热点。尽管常规基础治疗能改善COPD患者的整体情况，但容易忽视血液高凝状态。联合抗凝及抗血小板药物治疗能改善机体的高凝状态，以降低肺栓塞发生的风险，但抗凝及抗血小板药物在使用上有限制或者药物价值有待考量，需进一步衡量利弊。而中医在治疗上体现出一定优势，再结合“络病学”理论可改善肺络循环，从而改善血液高凝状态；再此基础上希望在西医治疗基础上中医以化痰活血祛瘀通络为法治疗COPD合并高凝状态患者可以进一步改善患者症状，同时改善D-D、FIB、hs-CRP指标，改善血液高凝状态，降低肺栓塞发生的风险，提高患者生活质量。