李晓晴1 张国梁2

1.安徽中医药大学，安徽 合肥 230038；2.安徽中医药大学第一附属医院，安徽 合肥 230038

药物性肝损伤(Drug- induced liver injury，DILI)是指使用某些药物后，由药物本身及其代谢产物乃至辅料所诱发而引起的肝脏损伤，这类疾病与药物剂型及特殊体质相关[1]。我国因地缘广阔，各地药物种类繁多，人群不规范用药的问题较为普遍，医务人员和公众对药物安全性问题和DILI的认知尚不完善，使DILI发病率有逐年升高的趋势[2]。DILI发病机制复杂，迄今尚未完全阐明[3]。西医治疗方面强调停用可能引起肝损伤的药物，虽然在一定程度上能够调节肝脏的代谢功能，但在具体用药方面有其严格的适应症，无法得到明显的临床疗效[4]。中医中药能够通过整体观念和辨证论治对DILI患者做出更为全面的诊疗，并且中药能够通过特有的炮制、剂量及配伍的选择做到增强疗效，降低药物的毒性，保证用药安全[5]。发挥中医中药治疗DILI多途径、多靶点的特点，强调抗氧化、调节免疫功能、改善肝脏微循环且无创等优势，对于临床防治DILI具有重要作用[6]。

张国梁教授为硕士生导师，安徽省首届名中医，安徽中医徐氏医学第四代传承人，从事中医和中西医结合诊治传染病多年，在运用中医、中西医结合方法诊治肝胆系列疾病积累了丰富的临床经验。张国梁教授根据多年临床实践，运用疏肝泄浊法治疗药物性肝损伤，每能取效显著，现简述其经验如下。

1 病因病机

中医古代文献中无DILI这一病名，按具体临床表现和发病机制可归属于中医学“黄疸”“胁痛”“虚劳”“痞满”“鼓胀”等范畴。临床表现为乏力、食欲减退、恶心、胁肋部疼痛、胃脘部不适、少数患者出现发热、皮肤黄染、皮肤瘙痒等。张国梁教授认为本病产生的外因责之久用、过用、误用药物，即机体蓄积的“药毒”超过肝脏的代谢能力，致肝脾功能失调，具体表现为毒素损伤脾胃的运化功能，湿热内生蕴结肝胆，肝胆疏泄不利。内因责之于疾病日久损伤脉络，湿毒蕴结，甚则瘀血内停，耗损正气，加之病人素体禀赋不足，无力耐受药物在机体的正常代谢发为本病。治疗上当以疏肝健脾泄浊之法，以恢复正气，调和全身气血阴阳。

2 首重诊断

2.1 强调问诊 DILI临床表现不典型，缺乏可靠、敏感的预测DILI的特异性标志物。患者通常因肝功能异常而就诊，多数无明显的临床体征，仅表现为部分肝脏生化指标升高。这就需要与病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病以及遗传代谢性疾病等进行进一步的诊断及鉴别。张国梁教授认为详细询问病史，是诊断DILI的第一步。首先观察患者的体质形态，了解患者平素身体状况，询问是否有基础疾病，以及服用可疑药物的时间长短，综合考虑患者对普通药物的耐受性，再根据体格检查、实验室检查及影像学检查等排除其他疾病导致的肝损伤。

2.2 重视舌诊 张国梁教授认为DILI患者多湿热浊毒蕴结于内，通过观察患者的舌诊，能够更好的做出判断。通过舌质可了解病性，观察舌苔可明确病邪。临床中大多数DILI患者舌苔比较厚腻，难以透过舌苔观察舌质，这种情况下张国梁教授会让患者将舌体向上颚方向翘起，舌尖抵住上颚，放松舌体，充分暴露舌下的舌质及舌下络脉。再进一步观察舌神、舌色、舌形和舌态。舌红而肿胀满口兼有齿痕者，此为湿热痰浊壅滞之象；舌淡黄而润滑多津者，多为气血亏虚，复感湿热之象；舌白厚腻者，多为湿浊内停；舌黄厚而腻者，多为痰热、湿热内蕴，腑气不畅；舌色淡红，舌边散在瘀点瘀斑，为肝郁血瘀。同时观察舌下络脉的迂曲情况亦是不可忽视的一项。

2.3 辨证论治 DILI的辨证分型虽尚无统一标准，张国梁教授根据多年临床经验认为DILI疾病初期，以实证为主，常见肝郁脾虚证、湿困中焦证、瘀毒内结证；疾病中后期以虚证为主，中期常见以肝脾为主的气血不足证；疾病日久，累积于肾，则以阴阳两虚为主。疾病初期，明确“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”的重大作用。肝主疏泄，“土得木而达”，肝能协调脾胃气机的升降，促进脾胃运化和转输，脾主运化，为“后天之本”，气血生化有源，濡养肝体而利于发挥疏泄功能。若肝体失和，木郁克土、脾失健运，土壅木郁，则肝脾的运化、输布、排泄功能发生异常，会导致湿浊留聚，阻滞气机，致脏腑气机升降出入失常，痰湿浊饮内生、瘀阻血脉，痰湿浊瘀内积而致肝损伤。疾病中晚期，机体正气亏损、气血阴阳失和于内。

3 临床用药经验

张国梁教授认为肝脾同调对于防治DILI是关键要素。临证张国梁教授经常选用小柴胡汤作为基础方：柴胡根15 g，黄芩12 g，人参10 g，半夏12 g，甘草10 g，生姜12 g，大枣10 g。方解：柴胡根、黄芩疏肝解郁、清泄邪热，从肝胆经论治。柴胡疏解少阳，现代药理研究[7]证实柴胡可通过抑制促炎分子的产生、抗氧化应激反应、调节蛋白表达发挥保护肝脏的作用。黄芩清解邪热，现代药理研究[8]证实黄芩主要活性成分为黄芩素，其对SAMP8小鼠的肝损伤具有保护作用，其机制涉及多靶点、多途径。半夏、生姜调和胃气，降逆止呕，取温胆汤之意。研究[9]证实温胆汤以祛中焦痰湿为主，能够调和脾胃的运化功能，一定程度上可帮助恢复胃肠粘膜功能，减轻服药后对肝脏的损害。人参、炙甘草、大枣益气和中，扶正以助祛邪。人参补气健脾，现代药理研究[10]证实，人参对于肝脏缺血再灌注损伤的大鼠有一定的疗效，通过调节ERS，可促进肝功能的恢复。甘草清热解毒，研究结果[11]表明：甘草总皂苷可显著降低CCl4肝损小鼠血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)活性，从而缓解肝损伤，促进肝细胞再生。大枣补中益气养血，现代药理研究[12]证实大枣可纠正胃肠病损，增加白细胞内cAMP含量，抗变态反应作用。小柴胡汤全方攻补兼施，升降协调，宣通内外，为和解良方。研究[13]发现，小柴胡汤能够减轻肝脏炎症、改善氧化应激、改善肝脏细胞凋亡、防止肝纤维化、抗病毒、破坏内毒素。

张国梁教授在治疗药物性肝损伤时，强调“肝脾同调”理念，在此基础上辨证加减用药，将疏肝健脾泄浊法贯穿始终。若患者症见胁肋胀痛、乏力、纳差、口苦，舌苔白，脉弦，治疗上以疏肝健脾为主，可加用香附15 g、枳壳15 g、白芍12 g、川芎15 g、茯苓20 g、白术20 g。香附、枳壳疏肝理气，白芍柔肝缓急，川芎行气活血通络，茯苓、白术健运脾胃。若患者症见身目发黄、腹部胀闷、食欲减退、恶心呕吐，舌苔厚腻，脉濡数，治疗上以清热利湿为主，可加用茵陈30 g、黄柏20 g、泽泻15 g、薏苡仁15 g、藿香10 g、陈皮15 g、车前子12 g。茵陈、黄柏清热利湿退黄；泽泻、薏苡仁、车前子渗利水湿，藿香、陈皮芳香化浊。若患者症见胁肋刺痛、面容晦暗发黄、高热、烦躁，舌质紫暗，脉沉涩，治疗上以化瘀解毒为主，可加用玄参12 g、牡丹皮15 g、当归15 g、桃仁10 g、延胡索15 g。玄参、牡丹皮清热凉血解毒；当归、桃仁活血化瘀，延胡索散瘀活血止痛。

张国梁教授指出药物性肝损伤易致肝脏内环境失调，因此选方用药上以顾护肝脏为主。在辨证论治的基础上，综合考虑患者的整体状态，标本兼治，逐渐恢复脏腑的生理功能，调和全身阴阳。发挥中医药治疗DILI的优势。

4 病案举隅

张某，男，59岁，2020年9月9日初次就诊。主诉：发现肝功能异常4天。患者诉有结核病史，服用利福平5月余，因出现乏力，于2020年9月5日于霍山县中医院查肝功能示：ALT 94 U/L,AST 112 U/L。遂至我科门诊寻求进一步治疗。现症见：右胁隐痛、乏力、身体困重，夜间汗多、纳差、不欲饮食、食入饱胀感明显，偶有干咳，二便尚调、夜寐欠佳。舌质淡红，苔白微腻，脉弦。西医诊断：药物性肝损伤。中医诊断：肝着病，肝郁脾虚证；方选疏肝健脾，化湿行气之剂口服，处方用药：柴胡15 g，黄芩12 g，半夏10 g，川芎15 g，白芍12 g，赤芍12 g，五味子20 g，北沙参10 g，枸杞子10 g，浮小麦20 g，益母草15 g，甘草10 g，款冬花12 g，射干10 g。水煎服，每日1剂，早晚分服，共12剂。根据患者结核杆菌阴性指标，嘱患者可停用利福平。考虑患者服用上方后可能出现短暂轻微腹泻，如若腹泻明显，可停止服药，随时就诊。日常生活多饮水，饮食以清淡易消化、富含高蛋白饮食为主，减少体力劳动，保持心情舒畅。

2020年9月25日二诊。患者9月22日于安徽中医药大学第一附属医院门诊查肝功能示：ALT 87 U/L，AST 109 U/L。患者诉服用上药后乏力、干咳症状改善，饮食较前好转，仍有食入饱胀感，夜寐欠佳，有轻微腹泻，2～3次/日，小便黄。舌淡红，苔白微腻，脉弦。张国梁教授考虑白芍有致腹泻作用，患者耐受较差，因此原方去白芍；综合评估患者明确体征，去射干、款冬花、白芍、北沙参；加用炒白术15 g、茯苓15 g、藿香15 g、茯神30 g。水煎服，每日1剂，早晚分服，共30剂。

2020年11月4日三诊。患者诉无明显乏力、夜间出汗，睡眠、腹胀改善，纳食可，二便正常，舌淡红，苔薄白，脉弦。二诊方去浮小麦、五味子，加陈皮15 g、香附12 g，余不变，继服15剂。服完上药后复查肝肾功能。

2020年11月20日四诊。患者门诊查肝肾功能生化数值属正常范围，肝胆胰脾未见明显病理改变。未开药，嘱患者平日规律饮食，补充营养，避免辛辣刺激、肥甘厚味之品；可保持温暖，避免感冒，适当锻炼，增强体质；保持心情舒畅。

按：本案属于肝郁脾虚型药物性肝损伤，患者无病毒性肝炎病史。查患者自身抗体全套，无自身免疫性肝炎可能，询问病史可知患者无其他可能影响肝脏的基础疾病，但有明显近期服用利福平抗结核的病史，利福平可产生肝毒性，因此本病可明确诊断为药物性肝损伤。中医根据患者体征，可辨证为肝脾不调，源于“药毒”蓄积，超过了肝脏的代谢能力，致肝失疏泄，可见右胁隐痛不适；木克土，肝气不舒影响脾胃的运化功能，可见纳差、乏力，食入饱胀感；患者有结核病史，日久肺阴亏虚，可见干咳。肝脾两虚，阴阳失和，夜间阴不敛阳，阳不入阴，可见盗汗、夜寐不安。舌质淡红，苔白微腻，脉弦为肝郁脾虚之征象。治疗上以疏肝健脾，调理阴阳为主。重视患者肝郁脾虚之象，一诊患者症状较前缓解；二诊患者无明显乏力、干咳，故去射干、款冬花、北沙参，且患者体质较差，故去白芍，加用炒白术、茯苓健脾益气，藿香行气化湿助运之功，茯神改善睡眠；三诊考虑患者无明显夜间盗汗、睡眠改善故去浮小麦、五味子，加用陈皮、香附以增强行气疏肝之功，使全身气机通畅，上下相接，阴阳平衡，诸症可除。

5 结语

现代研究证实药物对肝脏的损伤客观上是不可避免的[14]，药物的代谢和转化所积累的毒素主要损伤肝脏这个靶器官。中药可以通过抗氧化应激、炎症反应、抑制脂质过氧化以及改善肝功能等方面达到治疗肝损伤的作用。但同时张国梁教授也认识到不合理的中药治疗也会造成肝损伤，诚如张景岳《幼幼集成》中所言:“夫有是病而用是药，则病受之；无是病而用是药，则元气受之。”因此在治疗药物性肝损伤时，要准确辨证，合理用药，避免不良反应的发生。合理搭配中医外治法减少肝脏负担。并在未来临床工作中针对药物性肝损伤不断探求新的理论依据，为DILI患者带来更安全、更显效的治疗方案。