彭彬，文艺，张诗静，林文嘉，李辉标，蔡佳仲，刘诗颖，罗建峰，罗泳欣，郑小妹，潘思敏，陈新林*，侯江涛*

溃疡性结肠炎（UC）是一种病因尚不十分清楚的结肠和直肠慢性非特异性炎症性疾病，病变多位于乙状结肠和直肠，也可延伸至降结肠，甚至整个结肠［1］。其病程漫长，易反复发作，且癌变风险较高［2］。西方国家的发病率趋于稳定或下降，但由于患病率超过0.3%，疾病负担仍然很高［3］。据一项流行病学数据显示，中国2005—2014年炎症性肠病（IBD）总病例数为35万；到2025年，中国的IBD病例数将达到150万［4-5］。目前临床上缓解期UC患者维持治疗的药物包括氨基水杨酸制剂、免疫抑制剂和生物制剂。以美沙拉秦为主的氨基水杨酸制剂是亚太胃肠病学协会（APAGE）推荐的诱导与维持缓解治疗的首选药物［6］。美沙拉秦是一种非常安全有效的药物，然而部分患者对美沙拉秦应答不佳，或无法耐受不良反应［7］。中医药（TCM）作为补充或替代疗法被用来治疗UC，对缓解患者症状和改善生活质量产生了积极的影响［8］。

脾虚湿热型是UC的常见证型，治疗以健脾理气、清热化湿为法［9］。本研究的健脾清热化湿方是在参苓白术散的基础上加予清热药，具有健脾清热化湿之功效。处方主要由党参、茯苓、白术、广藿香、木香、葛根、山药、黄连、马鞭草、麦芽组成，并根据患者的个体证候特征来进行药物加减。已有研究证明，健脾清热化湿法对治疗脾虚湿热型UC缓解期有良好疗效［10］。因个体化治疗是中医的独特优势，目前的随机对照试验中还没有针对缓解期UC患者的个体治疗进行评估的研究。

缓解期UC是一种相对稳定的慢性疾病，需要长期维持治疗，其满足单病例随机对照试验（N-of-1试验）对疾病的要求。因此，本研究选择了1例典型的缓解期脾虚湿热型UC患者，采用N-of-1试验探索健脾清热化湿方的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 试验设计

1.1.1 总体设计 根据中医药单病例随机对照试验报告规 范（CONSORT extension for reporting N-of-1 trials for traditional Chinese medicine，中医药 CENT）［11］，本研究获得广州中医药大学第一附属医院伦理委员会的批准（批号：ZYYECK［2019］160），并在试验开始前获得患者的书面知情同意。于2020年6月至2021年3月，在广州中医药大学第一附属医院门诊纳入1例缓解期UC患者。该受试者采取自身对照的方式，共进行4轮次无洗脱期的随机对照试验，每一轮次包括试验期和对照期2个治疗期，每个治疗期干预1个月，共8个治疗期。

1.1.2 随机化与盲法 本研究采用简单随机分配的方案，使用SAS统计软件进行设定。种子数为随机数字的初始值，本研究选用2019作为种子数。SAS按照随机程序产生“处理组分配随机数字”。每个受试者的2个治疗阶段随机接受不同的干预，例如AB或BA。患者和研究者对所有随机化结果不知情。本试验不实施盲法。

1.2 病例选择

1.2.1 纳入标准 （1）确诊为UC缓解期；（2）符合中医脾虚湿热型诊断标准；（3）年龄18～70岁，育龄期女性受试者应在试验期间采取严格的避孕措施；（4）签署知情同意书。

1.2.2 西医诊断 参考APAGE炎症性肠病学组发布的《亚太地区溃疡性结肠炎诊疗共识》［6］和中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组发布的《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2018年·北京）》［12］诊断为UC；并根据Mayo评分系统，评分≤2分且无单个分项评分＞1分，确定为临床缓解期。

1.2.3 中医证候诊断 参考《溃疡性结肠炎中医诊疗专家共识意见（2017）》［13］，选择脾虚湿热型作为本试验的证型，具体临床诊断标准如下，主症：（1）腹泻便溏，夹有不消化食物；（2）黏液脓血便，白多赤少，或为白冻；（3）脘腹胀满。次症：（1）腹部隐痛；（2）肢体困倦；（3）食欲不振；（4）神疲懒言。舌脉：（1）舌质淡红，边有齿痕，苔微黄腻；（2）脉细弱或细滑。证候诊断：主症2项，次症2项，参考舌脉即可诊断。为保证中医辨证的质量及准确性，该患者的中医证型由2位副主任医师（或主任医师）共同辨证决定。

1.3 治疗方法 每个治疗期均给予美沙拉秦肠溶片（商品名：莎尔福）治疗，并嘱患者清淡饮食，营养均衡，注意作息规律；治疗过程中禁止使用免疫抑制剂和生物制剂等药物。美沙拉秦肠溶片由Dr.FalkPharma GmbH提供，规格为0.5 g×40片（批号：H20171358）。具体治疗如下：（1）对照期口服美沙拉秦肠溶片3次/d，1 g/次，餐前1 h服。（2）试验期在对照期基础上加用健脾清热化湿方加减颗粒，处方组成：党参20 g，白术20 g，茯苓10 g，木香6 g，藿香15 g，葛根15 g，黄连5 g，山药20 g，麦芽15 g，三七粉3 g，苍术10 g，薏苡仁30 g，地榆炭20 g。清热化湿方加减颗粒由广东一方制药有限公司提供，1剂/d，温水冲调至150 ml，早餐后1 h温服。

1.4 辨证医案 患者，男，49岁。反复解黏液血便1年余，曾在外院诊断为溃疡性结肠炎，予激素治疗后症状缓解，现已停用激素8个月余。症见：大便平素3次/d，时夹有黏液血便，量少质稀，色鲜红，偶有左下腹隐痛，呈间断性，改变体位可自行缓解，无里急后重感，偶有腹胀，以餐后为主，肢体易乏力，口干口苦，纳寐可，小便黄。舌质淡红，苔黄厚腻，脉细滑。入组前结肠镜检查示：慢性直肠炎。结合现病史、结肠镜检查及医师总体评价得分（0分），该患者Mayo评分为1分，属于临床缓解期。

中医辨证：脾虚湿热型；治法：健脾清热化湿为主，兼以理气止痛，化瘀止血；处方：健脾清热化湿方加减。方义：党参、茯苓、白术健脾渗湿为君；配山药助君药以健脾益气，薏苡仁健脾渗湿，均为臣药；葛根升阳止泻，藿香芳香化湿，木香行气止痛，共奏健脾祛湿理气之功，兼以黄连清热燥湿，苍术燥湿健脾，麦芽健脾疏肝，三七粉化瘀止血，地榆炭凉血止血，诸药合用共同为佐。综观全方，药性平和，温而不燥，补中气，渗湿浊，行气滞，去湿热，使脾气健运，湿热之邪得去，化瘀血，脓血自愈，则诸症自除。

1.5 结局指标与安全性评价 疗效指标包括主要结局指标和次要结局指标。主要结局指标为中医证候评分（TCM syndrome score，TCMSS）。次要结局指标包括Bristol粪便性状量表（Bristol Stool Form Scale，BSFS）、 视 觉 模 拟 量 表（Visual Analogue Scales，VAS）、炎症性肠病简明健康量表（Short Health Scale，SHS）。结局指标在干预前及每轮试验结束后均进行一次评价，安全性指标在入组前、所有试验结束后各测定1次。受试者在试验期间每周均进行1次随访，共随访32次。

1.5.1 主要结局指标 TCMSS根据《中药新药用于溃疡性结肠炎的临床研究技术指导原则》［14］，患者对条目中的症状进行评分。UC的6个临床常见中医症状按照李克特尺度（Likert scale）分为无、轻、中、重4个等级，得分为0～3分；TCMSS得分越高，表示症状越明显。

1.5.2 次要结局指标

1.5.2.1 BSFS 疗程开始后，记录患者近1周的日平均大便性状类型。BSFS是评估从最硬（第1型，7分）到最软（第7型，1分）的大便类型的有序量表。第1型和第2型被认为是最硬的大便（以及其他指示便秘的症状），第3～5型被认为是理想的便形，而第6型和第7型被认为是最稀烂/液体大便（以及其他指示腹泻的症状）［15］。

1.5.2.2 VAS 采用VAS评分标准记录患者每日腹泻、腹痛的严重程度。VAS的左端和右端分别标记为“无症状”和“非常严重”，患者可从VAS中勾选符合自身情况的位置进行标记，满分10分；VAS分数越高，说明症状越明显。

1.5.2.3 SHS 包括肠道症状、日常生活活动、疾病相关的担忧和自觉健康状况4个条目，每个条目得分为0～100分，0分代表最好，100分代表最差，4个条目的平均分为总分；SHS评分越高，表示患者健康相关生活质量越差［16］。

1.5.3 安全性评价 入组前、所有试验结束后各测定1次血常规、尿常规、便常规+隐血、肝功能（丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶）、肾功能（血肌酐）、十二导联心电图和电子结肠镜。试验过程中，随时如实记录用药后出现的任何不良事件，并记录是否停药、是否采取处理措施、与试验药物的关系等，以客观评价其安全性。必要时采取相应的处理措施。

1.6 统计学方法 所有数据录入到Office Excel 2016。为确保数据的准确性和完整性，由2名研究人员各自进行数据录入并校对。采用R软件（4.0版）进行统计学分析。计量资料采用（±s）表示。以每个治疗期最后1周测量的评分为下一个治疗期的基线评分，计算每个治疗期得分的变化，对照期和试验期之间的差异采用两独立样本t检验进行分析。以P≤0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 主要结局指标 4轮次试验后，试验期腹泻、腹胀、肢体倦怠评分及TCMSS总分的改善程度优于对照期，差异均有统计学意义（P＜0.05）。试验期和对照期脓血便、食少、神疲懒言评分的改善程度比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 试验期和对照期TCMSS变化情况比较（±s，分）Table 1 Differences in item and total scores of TCMSS between intervention period and control period

表1 试验期和对照期TCMSS变化情况比较（±s，分）Table 1 Differences in item and total scores of TCMSS between intervention period and control period

注：TCMSS=中医证候评分

时期 腹泻 脓血便 食少 腹胀 肢体倦怠 神疲懒言 TCMSS总分对照期 0.38±0.52 0.25±0.46 0.12±0.64 0.50±0.53 0.50±0.53 0.38±0.74 2.12±2.80试验期 -0.50±0.53 -0.12±0.64 -0.12±0.64 -0.25±0.46 -0.25±0.46 0.00±0.53 -1.25±1.91差值的95%CI （-1.44，-0.31） （-0.98，0.23） （-0.94，0.44） （-1.29，-0.21） （-1.29，-0.21） （-1.08，0.33） （-5.98，-0.77）t值 3.326 -1.345 -0.780 -3.000 -3.000 -1.158 -2.817 P值 0.005 0.203 0.448 0.010 0.010 0.268 0.015

2.2 次要结局指标

2.2.1 BSFS评分和VAS评分 4轮次试验后，试验期BSFS评分和腹泻VAS评分的改善程度优于对照期，腹痛VAS评分的改善程度劣于对照期，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 对照期和试验期BSFS评分和VAS评分变化情况比较（±s，分）Table 2 Differences in BSFS score and abdominal pain and diarrhea VAS scores between control period and intervention period

表2 对照期和试验期BSFS评分和VAS评分变化情况比较（±s，分）Table 2 Differences in BSFS score and abdominal pain and diarrhea VAS scores between control period and intervention period

注：BSFS=Bristol粪便性状量表，VAS=视觉模拟量表

时期 BSFS 腹泻VAS 腹痛VAS对照期 0.62±0.72 0.31±0.48 -0.25±0.58试验期 -0.69±1.25 -1.69±2.60 0.44±0.73差值的95%CI （-2.06，-0.57）（-3.40，-0.60） （0.21，1.16）t值 3.641 -3.026 2.961 P值 0.001 0.008 0.006

2.2.2 SHS评分 4轮次试验后，试验期肠道症状评分的改善程度优于对照期，差异有统计学意义（P＜0.05）。试验期和对照期日常生活活动、疾病相关的担忧、自觉健康状况、SHS总分的改善程度比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 对照期和试验期SHS评分变化情况比较（±s，分）Table 3 Differences in SHS scores between control period and intervention period

表3 对照期和试验期SHS评分变化情况比较（±s，分）Table 3 Differences in SHS scores between control period and intervention period

注：SHS=炎症性肠病简明健康量表

时期 肠道症状 日常生活活动 疾病相关的担忧 自觉健康状况 SHS总分对照期 5.00±16.73 3.13±6.02 -1.88±4.03 1.88±8.34 8.13±27.38试验期 -6.88±10.78 -5.63±16.32 -3.13±7.04 6.25±8.85 -9.38±34.73差值的95%CI （-22.11，-1.64） （-17.85，0.35） （-5.44，2.94） （-1.84，10.59） （-40.13，5.13）t值 2.386 -2.012 -0.617 1.439 -1.583 P值 0.025 0.059 0.544 0.161 0.125

2.3 安全性指标 试验中4个周期均无不良反应。试验前后测定血常规、尿常规、便常规+隐血、肝功能（丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶）、肾功能（血肌酐）和十二导联心电图等报告均无异常。电子结肠镜大致同前。

3 讨论

溃疡性结肠炎归属于“痢疾”“久痢”“肠澼”等范畴，《素问》云：“湿胜则濡泄。”脾喜燥而恶湿，湿邪最易困遏脾阳，影响脾的运化，水谷相杂而下，引起泄泻。健脾清热化湿方遵从辨证论治、整体观念的治疗原则，循从湿邪、热邪对UC的致病特点，联系肝、脾与本病的关系，施以“健脾清热化湿”为主，兼以理气止痛、化瘀止血的治则治法。

本研究采用单病例随机对照试验来验证健脾清热化湿方治疗缓解期UC患者的临床疗效。研究结果表明，经过4轮次试验后，患者的TCMSS总体得到改善，主要以腹泻、腹胀、肢体倦怠的症状减轻为主。治疗后患者大便成形，排便规律，无明显腹胀。中医认为脾主运化，为胃行其津液，脾虚则运化功能低下，引起水湿内停，湿重则泄泻，故健脾益气化湿是本方治疗的精髓所在。方中健脾益气主要分为两方面：一方面予党参、茯苓健脾益气、恢复胃肠功能；另一方面予白术、茯苓、薏苡仁健脾化湿，减少大便次数。同时，三七、地榆炭活血化瘀、凉血止血，研究结束后患者肉眼鲜血便消失。因此，健脾清热化湿方加减联合美沙拉秦在改善脾虚湿热型缓解期UC的临床症状、提高生活质量具有一定意义。

相比对照期，患者在试验期的VAS评分中腹痛现象相对明显。患者入组时偶有出现腹痛，可自行缓解。收集数据显示腹痛VAS评分属于轻度疼痛。研究结束后，继续随访1个月，患者无腹痛发作。结合2位副主任医师的经验分析，考虑这可能与服药后引起胃肠黏膜刺激有关。

本研究还发现，在入组前和试验结束后，患者的安全性指标无明显差异，在整个过程中未出现不良事件，能接受并配合整个试验的完成。同时也证实了健脾清热化湿方安全性良好，无增加不良反应的风险。

N-of-1试验是一种基于单个病例进行随机、多周期二阶段交叉设计的研究方案，用于比较两种干预（或药物）的疗效。在证据分级上，N-of-1试验被牛津大学循证医学中心置于顶峰［17］。根据N-of-1的应用原则及中医药的个体化治疗优势，近年来国内外已有不少研究［18-21］。本研究纳入缓解期UC患者，开展多周期N-of-1试验，方法简便，取得良好的效果，证实N-of-1是适合于中医临床研究的试验方法。

本试验中，辨证论治方由2位副主任医师辨证后共同商议拟定，与常规随机对照试验中药干预固定不变相比，试验期间根据患者症状变化适当进行药物调整，既体现了中医“辨证论治”的特色和高度个体化（一人一方）原则，也与N-of-1试验相吻合，使患者在试验中能直接受益。在与国内其他相关的研究对比，中医药的N-of-1试验选择洗脱期，主要考虑中药复方成分复杂及药物t1/2长等特点，可能出现残留效应。但对于缓解期UC患者，停药或治疗不充分可能导致UC急性发作或加重［22］，因此，本研究没有设置洗脱期，这是符合设计方案和伦理要求的［23］。

本研究也存在一定的不足：（1）只纳入1例患者，结论的可靠性有待进一步扩大样本量进行证实。（2）未实施盲法可能导致试验结果产生偏倚。（3）无洗脱期可能遗留残留效应。

总之，健脾清热化湿方在一定程度上改善了缓解期UC患者临床症状和生活质量，并且没有出现不良反应。该研究为缓解期UC患者的临床治疗提供了依据，同时也丰富了N-of-1试验在中医药的可行性。

作者贡献：陈新林、侯江涛进行文章的构思与设计，对文章整体负责、监督管理；彭彬、文艺进行研究实施与可行性分析，撰写论文；张诗静、罗建峰、郑小妹、潘思敏进行数据的收集及整理；林文嘉、罗泳欣进行统计学处理；张诗静、刘诗颖、罗建峰进行论文的修订；李辉标、蔡佳仲负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。