朱玉婕，陈 茜，魏 伟

0 引言

年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration, ARMD)是一种多见于50岁以上中老年人的难治性眼科疾病，病变累及视网膜黄斑区色素上皮、感光细胞层和脉络膜多层组织从而造成视力损伤。ARMD是全球第三大常见致盲性眼病，预计2040年全球ARMD患病人数将高达3亿[1]。ARMD在中国的发病率呈逐年增长趋势，预计到2050年将升至7.64%[2]。ARMD病情复杂，有致盲性，是一种由多因素诱导的疾病，已有研究表明，ARMD的发病机制涉及氧化应激、内质网应激、自噬受损、线粒体功能障碍和炎症等[3-6]，且大部分研究集中在视网膜色素上皮，但脉络膜的变化在ARMD的发病机制中同样起着至关重要的作用，故本文针对脉络膜厚度在ARMD病程和治疗后的改变以及相关发病机制进行综述。

1 脉络膜的解剖和功能

脉络膜位于视网膜和巩膜之间，前起于视网膜锯齿缘，后止于视神经周围，是一层富含血管的外观呈棕色的膜。脉络膜内富含血管和黑色素细胞等，主要由3层血管组成，即内侧靠近视网膜的毛细血管层、外侧邻近巩膜的大血管层及两层之间的中血管层[7]。脉络膜内血管丰富、代谢旺盛，其血流量占眼球内血液总量的90%，其中70%在脉络膜毛细血管层。脉络膜的主要功能是向视网膜外层提供氧气和营养，并且能够通过改变其厚度而调整视网膜的位置[8]；其他功能包括：脉络膜含有的丰富色素起遮光暗房作用，使反射的物像清楚；脉络膜对人的视觉系统起保护作用，对整个视觉神经有调节作用；脉络膜参与血管内皮生长因子的释放过程[9]。

2 脉络膜厚度的生理变化及影响因素

脉络膜厚度是指从视网膜色素上皮层到脉络膜和巩膜交界处的厚度[7]。眼后段不同位置的脉络膜厚度不同，黄斑中心凹处最厚，颞侧次之，鼻侧最薄，健康成年人黄斑中心凹下脉络膜厚度处于272～448μm[10]。少数人双眼脉络膜厚度不对称[11]。男性的黄斑中心凹下脉络膜厚度比女性厚[12]。

目前，大多数研究公认脉络膜厚度随年龄、眼轴长度和近视程度的增加而变薄，随远视程度的增加而变厚[13]。此外，研究表明，脉络膜厚度还与许多因素有关，如昼夜节律、身体位置、吸烟史等[14-15]。这些研究解释了年龄、性别、吸烟等因素在与脉络膜厚度相关的疾病中的作用，如ARMD。在ARMD的多种危险因素中，年龄是最大的不可改变的危险因素，吸烟是最密切相关的可改变的危险因素[16]。

脉络膜是眼睛中血管化程度最高的组织，也是人体内血管化程度最高的组织之一[17-18]。由于其主要由血管组织构成，其厚度可能随血流灌注情况改变而变化[19]。在病理状态下，脉络膜血流减少会导致相对缺氧的环境，从而引起视网膜的一系列变化[20]，甚至诱发ARMD。因此，我们有理由推测，脉络膜血流伴随甚至促成ARMD眼脉络膜厚度的变化，而脉络膜厚度的测量可作为ARMD发生和发展中的关键标志。

3 脉络膜厚度的测量和成像方法

由于脉络膜位于眼后段，且因为医疗技术和设备的限制，过去无法观察到活体脉络膜的形态和结构，因此研究进展缓慢。目前可评估脉络膜病理变化的成像方法包括荧光血管造影(fundus fluorescein angiography, FFA)、吲哚菁绿血管造影(indocyanine green angiography, ICGA)、光学相干断层扫描(optical coherence tomography, OCT)及光学相干断层扫描血管成像术(optical coherence tomography angiography, OCTA)等。然而，FFA和ICGA主要用于观察脉络膜的血管结构并反映脉络膜的循环状态[21]，为有创检查，并且存在造影剂过敏、肝肾功能不全等使用禁忌证，限制了其在临床中的应用。OCT是一种快速性、高分辨、无需散瞳的非侵入性检查设备，可提供脉络膜视网膜的实时高分辨率体内成像[22]，其中深度增强成像OCT能够测量脉络膜厚度，扫频光源OCT能够提供脉络膜厚度的地形图[23]。OCTA不仅可以测量脉络膜厚度，还可以测量脉络膜层的血流量，检测脉络膜新生血管的存在。在ARMD患者的初始评估和治疗随访期间，OCT和OCTA通常用于预测和评估治疗反应以及指导治疗[24-25]。成像技术的进步极大地提高了我们对脉络膜在ARMD发病机制中的作用的理解，同时为ARMD的早期诊断、治疗和预防提供更加有力的依据。

4 脉络膜厚度与ARMD发病关系的研究

根据美国眼科学会(American Academy of Ophthalmology, AAO)于2019年发布的ARMD临床指南[26]、年龄相关性眼病研究(Age-Related Eye Disease Study, AREDS)和较新的临床研究[27]分期，ARMD可分为无ARMD、早期ARMD、中期ARMD和晚期ARMD共4期。ARMD病变呈慢性进行性动态发展，早期ARMD常无明显症状，晚期ARMD多进展表现为脉络膜新生血管(choroidal neovascularization, CNV)和地图样萎缩(geographic atrophy, GA)，黄斑区损害，最终导致严重且不可逆转的视力丧失[28]。

根据有无CNV的临床表现，ARMD分型为湿性和干性两型，湿性ARMD也称为新生血管性或渗出性ARMD，干性ARMD也称为萎缩性、非新生血管性或非渗出性ARMD。湿性ARMD发病迅速，主要表现为CNV生长、黄斑区出血、渗出及机化瘢痕[29]，而干性ARMD的主要特征是黄斑区出现散在玻璃膜疣，晚期表现为GA。

ARMD发展不可逆，且严重影响患者生存质量，因此，明确脉络膜厚度与ARMD分期和分型的发病关系，探寻进一步的治疗关系显得尤为重要。

4.1脉络膜厚度与ARMD分期研究表明，脉络膜血管损失发生在ARMD早期[30]，并且在湿性和干性晚期ARMD均有进展，ARMD患者的脉络膜厚度随病情发展进行性变薄[31]。刘骁等[32]测量早期ARMD患者90例90眼和正常者60例60眼的黄斑中心凹处及由其向鼻侧、颞侧各500、1 000μm处共5个点位的脉络膜厚度，结果表明早期ARMD患者的脉络膜厚度较正常者偏薄。Sarks[33]对216例378眼43～97岁的患者进行了病理检查，发现中晚期ARMD患者的脉络膜厚度较薄，且随着年龄的增长变薄更明显。

4.2脉络膜厚度与ARMD分型Sohn等[34]对干性ARMD患者104例141眼进行了组织病理学研究，发现与年龄相匹配的健康对照组或早期ARMD患者相比，干性ARMD患者尤其是GA患者的脉络膜更薄。干性ARMD患者的脉络膜表现为血容量减少和血液循环异常[35]，并且血容量减少与玻璃膜疣的严重程度呈负相关[36]。

对于湿性ARMD，Invernizzi等[37]发现，脉络膜厚度会随着新生血管活性的增加而变厚。Park等[38]的研究也发现随着新生血管生成会伴有相应区域的脉络膜增厚。因此，这些研究结果表明，在ARMD不同分期和分型中，脉络膜厚度的改变至关重要。我们认为，脉络膜厚度存在随ARMD病情严重程度发展而变薄的趋势；干性ARMD患者的脉络膜厚度相对正常组变薄，而湿性ARMD患者的脉络膜厚度随新生血管的增加相对变厚。

但是，以往对ARMD患者的脉络膜厚度改变的研究也有发现其不受影响或变薄，如Thorell等[39]和Yiu等[40]的研究中指出，ARMD患者与正常对照组的脉络膜厚度并无明显差异。我们分析，出现这些差异性的结果，可能是因为以前样本量不足、测量者的主观误差、测量设备或图像的质量差异，也有可能是ARMD疾病进展过程或病情波动所致。此外，为了分析结果的精确性，应该严格控制研究中混杂变量的影响，如年龄、眼轴和昼夜节律等的变化。

5 脉络膜厚度与ARMD治疗关系的研究

2019年AAO临床指南[26]中指出，抗氧化维生素和矿物质补充剂的使用可以延缓ARMD向晚期进展。湿性ARMD的治疗包括玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)药物、光动力疗法、激光光凝术、经瞳孔温热疗法等。干性ARMD仍未有明确有效的治疗方法，现多从视觉周期调节、神经保护、细胞疗法、炎症抑制和补体抑制的角度探索新的治疗方案[41]。目前，玻璃体腔注射抗VEGF药物是治疗新生血管性ARMD的最有效方法。有许多研究证明湿性ARMD患者的脉络膜厚度相较正常组厚，而接受玻璃体内抗VEGF治疗可引起湿性ARMD患者的脉络膜变薄。

在国内，金益等[42]对93例93眼湿性ARMD患者采用玻璃体腔注射抗VEGF治疗3mo，对比治疗前和治疗后1～3mo时的最佳矫正视力、中心凹下脉络膜厚度和视网膜中心厚度等指标，发现玻璃体腔内注射抗VEGF药物可明显改善湿性ARMD患者视力，减少脉络膜厚度，增多脉络膜血流灌注。郜会龙等[43]选择130例130眼湿性ARMD患者作为研究对象，其中对照组80例、观察组50例，两组均给予玻璃体腔内注射雷珠单抗治疗，观察组在对照组治疗基础上给予三仁汤加减口服4wk，观察两组治疗期间荧光渗漏情况和治疗前后脉络膜厚度等情况，发现雷珠单抗联合三仁汤加减治疗能显著减少湿性ARMD患者荧光渗漏，降低脉络膜厚度。在国外，Kang等[44]对37例40眼湿性ARMD患者进行回顾性临床研究，分析采用“3mo+根据需要情况”进行玻璃体腔内注射雷珠单抗治疗方式的患者的医疗数据，结果显示中心凹下脉络膜厚度相比治疗前显著降低，并且在这些治疗有改善的患者中，中央凹下脉络膜相对更厚者的最佳矫正视力明显更好。

根据以上研究，我们认为，典型湿性ARMD患者玻璃体内注射雷珠单抗后，黄斑中心凹下脉络膜厚度与视觉结果和治疗反应显著相关。对于脉络膜厚度较薄的ARMD患者，考虑其可能的并发症，其他治疗需慎重。脉络膜厚度可以作为病情严重程度不同的ARMD患者治疗方式的一个参考标志，也可作为典型湿性ARMD患者视力预后、荧光渗漏情况和其他治疗反应的预测因素。

6 脉络膜厚度与ARMD发病机制的研究

ARMD发病机制复杂，是一种与年龄、遗传和环境(如吸烟)等相关的多因素疾病，脉络膜血液循环异常被认为是ARMD发病机制中涉及的因素之一[45-47]。脉络膜循环障碍机制认为ARMD的发生是由于脉络膜血液循环异常引起的脉络膜低氧所致，脉络膜的异常灌注可进一步损害视网膜色素上皮细胞的功能，导致视网膜色素上皮层缺氧、缺血，最终诱发ARMD[48]。脉络膜是高度血管化的组织，其厚度变化不仅能够直接反映其形态学的改变，而且是其血流灌注情况的间接反映，因此，了解脉络膜厚度及整体血管系统变化情况在ARMD发病机制中的关系至关重要。

6.1氧化应激研究发现，氧化应激模型会表现出干性ARMD/GA和湿性ARMD/CNV形成的特征，如氧化应激OXYS大鼠模型表现出干性ARMD样视网膜病变以及脉络膜微循环减少和脉络膜毛细血管萎缩等特征[49]。Imamura等[50]也发现超级氧化物歧化酶1敲除小鼠会表现出ARMD疾病样特征，包括脉络膜新生血管形成等。因此，氧化应激可导致脉络膜缺损，而ARMD与氧化应激有关，但氧化应激在ARMD患者的脉络膜血管系统中的作用仍需要进一步的研究才能清楚地了解。

6.2补体异常有证据表明，补体异常在ARMD的发病机制中起着重要作用。补体因子H基因突变使ARMD的风险增加2.7～7.4倍[51]。补体因子C3能够诱导ARMD患者的脉络膜诱发新生血管的风险增加[52]。

6.3线粒体DNA和核DNA损伤研究发现[53]，核DNA和线粒体DNA损伤积累存在于老年化眼睛的脉络膜，并且在ARMD患者的眼中表现明显，这可能是因为老年人和ARMD患者的眼睛的脉络膜DNA损伤修复能力降低。

6.4细胞衰老有一些证据表明，细胞衰老可能导致脉络膜在衰老过程中的变化以及与年龄相关的病理发展。例如，在衰老相关的OXYS大鼠[49]等加速衰老的动物模型中能够观察到其眼部脉络膜毛细血管萎缩的特征。

以上研究均表明了有关脉络膜改变的相关机制与ARMD疾病密切相关，但脉络膜厚度改变的具体量化关系尚未得到充分证明，这可能与缺乏应用于动物的脉络膜成像方法等因素有关。

7 小结

综上所述，目前多数研究认为ARMD患者的脉络膜厚度随病情严重程度进展而变薄；干性ARMD患者脉络膜厚度较正常人变薄；湿性ARMD患者表现为脉络膜厚度增厚，而经过抗VEGF治疗后的脉络膜厚度较前变薄。我们推测，脉络膜相对较厚的患者可能有更多的脉络膜血供和脉络膜毛细血管，意味着治疗后更大的恢复潜力。此外，早期ARMD患者脉络膜厚度变薄可能意味着病程更长或者更加严重的疾病状态，这可能会限制治疗效果。典型的湿性ARMD若伴有更薄的脉络膜则对应着脉络膜血管受损相对更严重，以致病情更加持久，这导致治疗反应更差，甚至在玻璃体腔内注射抗VEGF治疗后视力结果也相对更差。尽管脉络膜厚度与血流的具体关系未被清楚阐明，我们仍认为脉络膜厚度可以作为ARMD诊断和评价ARMD病情严重程度的潜在指标和预警因素。

以往由于脉络膜厚度测量的固有困难，它在ARMD中的作用很难评估。然而近年来脉络膜成像技术的进步，加上人们对脉络膜重要性的日益认识，使得该领域的发展非常迅速。更重要的是，新的成像技术可以对脉络膜结构和生理进行更详尽、更精细的分析，从而比过去收集到更多数、更精确的信息。但是，仍有存在的限制是这些成像的进步还没有被广泛地应用于小动物模型。所以，到目前为止，评估细胞或分子通路的机制研究在很大程度上局限于对死后组织的分析，我们期望未来有可能开发用于小动物的脉络膜成像方法。ARMD发病机制复杂且仍缺乏明确有效的可用于阻止其发生及进展到晚期的治疗方法，而脉络膜厚度可被视为ARMD发生和发展的新预测指标，以及开发ARMD治疗方法的新靶点，具有重要的生物学指标作用。因此，我们认为，未来可进一步研究通过针对改善脉络膜血管损伤、调整脉络膜厚度改变的相关机制，从而可以开发出预防及治疗ARMD的新疗法。