彭晖 陈伟强

汕头大学医学院第一附属医院神经外科，汕头 515000

蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）是指脑表面、颅底、椎管内血管破坏时，血液流入蛛网膜下腔，进而引起相关脑卒中症状的一种脑血管病。颅内动脉瘤破裂是SAH最常见病因，其发病凶险，病死率、致残率极高，是一种严重危害人类生命健康财产的脑血管疾病，据80至90年代世界卫生组织（WHO）发起的MONICA 项目记载，SAH 每10 万人的年发病率为2.0（北京）～22.5（芬兰），SAH 患者28 d 内平均病死率为 41.7%，发病后 1 d、2 d 和 7 d 的平均病死率分别为37.0%、60.0%和75.0%［1］。近年来，随着技术的进步及理念的革新，关于动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）的诊断和治疗取得了很大的进展，但其导致患者高病死率、高致残率的病理生理机制尚不完全清楚。目前，大多数研究者认为脑血管痉挛所导致的迟发性脑缺血，是造成多数aSAH者出现严重神经功能缺损、乃至死亡的重要因素［2］。关于aSAH 后出现的脑血管痉挛和迟发性脑缺血，最新多项研究表明其与早期脑损伤期间发生的神经炎性反应存在密切相关性［3-4］。目前，已有研究人员通过对脑出血患者进行抗炎治疗而取得一定疗效［5］，与此相对应，也有研究指出，通过抗炎治疗可以改善aSAH 患者的症状和预后［6］，这表明炎症参与了aSAH 的致病过程，是aSAH 诱发脑损伤的重要环节。因此，通过研究炎症相关指标，有助于预测aSAH 患者预后，对于急危重症患者的救治及疗效判断具有重要意义。本文就目前与aSAH预后相关的炎性指标进行综述。

与神经炎症有关的外周血细胞学指标

外周血系统性炎性细胞指标在临床检验中最易获取，相关指标近年已被证实对预测颅脑损伤、心肌梗死、脑血管意外等疾病预后有较高的参考价值。通过建立动物模型，研究人员发现，当SAH 发生时，炎症存在于脑脊液、脑实质和脑血管中［7］，白细胞浸润和血小板活化在SAH 发生早期即可出现，白细胞浸润可导致脑动脉痉挛、早期脑缺血，进而影响患者的功能预后［8-9］。在以外周血白细胞和血小板增多为主要特征的全身性炎性反应综合征中，血小板活化程度和aSAH 后的脑神经功能预后密切相关［10-11］。目前认为，迟发性脑缺血（delayed cerebral ischemia，DCI）是aSAH后不良预后的重要原因，血小板活化在aSAH 后DCI的发生过程中发挥重要作用。血小板活化后所表现的微血栓形成，造成aSAH后出现脑血管调节功能失衡和出凝血功能障碍，进而诱导DCI 的发生。通过监测血小板参数，可以实时反映血小板生成、活化、消耗等功能状态，从而预测脑微小血管内血栓形成和DCI的发生［12-13］。

1、外周血白细胞计数

外周血白细胞在外渗到大脑过程中产生高活性氧分子，破坏了血脑屏障，是造成早期严重脑损伤的主要可能因素，白细胞中的中性粒细胞和巨噬细胞向蛛网膜下腔集结，是人体清除蛛网膜下腔积血主要方式，所以，早期外周白细胞计数也能间接反映出血后早期脑损伤的严重程度。已有科学研究证实，在发生aSAH 后早期，外周血白细胞计数对于DCI 的发生风险和神经功能预后有预测价值［14］。Al-Mufti等［15］甚至认为，外周血白细胞计数对DCI的预测能力，相对现有被广泛应用和接受的改良Fisher 评分更加准确，在评估患者的DCI 发病风险方面可能更具临床应用价值。国内则有研究者将外周血白细胞计数和头颅CT 的Hu（Hounsfield Unit）值联系起来，证实其对aSAH 后4～30 d 的DCI发生率有更强的预测能力［16］。

2、 中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-lymphocyte-ratio，NLR）

NLR 是脑血管疾病中公认的炎性细胞学指标。临床病理学研究发现，神经系统的炎性反应不仅促使外周血中性粒细胞在发病后短时间内迅速增高，也通过免疫抑制反应加速淋巴细胞的衰竭，因此在脑出血、脑梗塞等出现神经系统炎性反应的疾病中均可显示出NLR 水平的特征性改变［17-19］。目前已有临床研究证实了NLR 对aSAH 预后具有预测价值，贾传宇等［20］将 113 例 aSAH 患者按照格拉斯哥预后评分（GOS）标准分为预后不良组（GOS≤3 分，共26 例）和预后良好组（GOS ＞3 分，共87 例），收集并分析其临床数据资料，多因素分析结果发现NLR 水平对预测aSHA 患者不良预后的准确率最高，证实了NLR 作为最易获得的全身系统性炎性指标，在aSAH患者发病早期具有良好的预后预测价值。

3、血小板相关指标

血小板在病理状态下可促进斑块的形成、破裂，当斑块破裂后，血小板迅速聚集，进而形成血栓并触发炎性反应［21］。脑微血栓形成与炎症级联反应的启动诱导了aSAH患者 DCI 的发生［22］。因此，aSAH 患者 DCI 发生可能与血小板功能存在密切联系。目前研究报道的与aSAH 预后有关的血小板相关指标包括血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）、相关血小板参数如平均血小板体积（mean platelet volume，MPV）、血小板体积指数（PVI）［MPV 与血小板计数（PLT）的比值］、血小板分布宽度（platelet volume distribution width，PDW）。

PAF 被认为与SAH 后脑血管痉挛的发生有重要关系［23］，其作用机制为aSAH后PAF通过趋化并激活多形白细胞，促使多形白细胞合成释放多种炎性细胞介质，进而引起脑血管痉挛，减少脑组织灌注，增加血管通透性，反过来又加重脑血管痉挛、脑血流量进一步减少，神经元死亡加快，进入恶性循环［24］。有临床试验证实了使用PAF受体拮抗剂E5880 对治疗aSAH 后脑血管痉挛具有有效性及安全性［25］，这也从侧面反映了PAF 与脑血管痉挛相关，进而影响aSAH患者预后。

血小板参数可反映血小板的生成、活化及人体骨髓的代偿增殖情况，其中MPV和PDW 表现血小板细胞的活化程度及功能状况，同时MPV 还能反映骨髓的巨核细胞增殖和血小板细胞形成过程，在血小板活化后，机体将获取更大反应表面积的血小板，使其形态从盘状转化为球状，并伸出伪足，因此从血液学指标上显示为 MPV 及 PDW 的增加［26］。PVI 为MPV 与PLT 的比值，可作为血小板血栓形成的预测指标［27］。近年来，PVI 作为预测血小板相关系统血栓生成的重要指标被科研人员广泛应用［28-29］，并且也有研究表明，随PVI水平增加，血小板血栓形成的危险性也越来越高。

相关血小板参数在aSAH 预后上的预测价值近年来也越来越受到重视，比如，有对照研究发现，入院MPV 可能与aSAH 患者功能预后有关，入院MPV 值高的患者，其脑积水、迟发性脑缺血的发生率也随之升高，提示MPV 是aSAH患者不良功能预后的独立预测因子［12］。PVI 已被证实可作为预测 aSAH 后发生 DCI 的重要指标［27］。Ray 等［27］通过回顾性分析对比169 例患者PVI变化趋势与DCI发生比例，得出了aSAH 发病早期PVI 的明显上升，有助于预测DCI 的结论。国内康平等［30］分析了 120 例 aSAH 患者发生 DCI 的危险因素，结果发现除了脑积水程度、Hunt-Hess 分级、Fisher分级外，PVI 也是促使DCI 发生的独立危险因素，当PVI≥0.046 时，会显著增加 aSAH 后 DCI 发生的风险（P＜0.05）。研究发现，aSAH 后发生DCI 患者的PDW 水平比未发生DCI组高，差异有统计学意义，这提示血小板活化与DCI 发生相关，进而影响患者预后［13，31］。

与aSAH预后有关的炎症标志物

1、C 反应蛋白（C reactive protein，CRP）和高敏C 反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）

CRP 是急性期炎性相关蛋白，它获取方式简单，检测方便，成本低廉，是被广泛用于评估炎症和组织损伤的标志物。标准的CRP 检测法检测下限是3～8 mg/L，而hs-CRP则可将检测下限拉低至0.1～0.2 mg/L，其灵敏度比CRP 高出100 倍。CRP，尤其是hs-CRP 已被证实可作为判断冠脉综合征、缺血性脑卒中等急性心脑血管疾病预后的标志物［32-35］。近年来，CRP 和 hs-CRP 在 aSAH 上的运用价值也愈加受到重视［36］。Turner 等［37］研究发现，对于低级别［世界神经外科联合会（WFNS）分级1～2 级］aSAH 患者，入院时高水平CRP 与不良预后有关，CRP 有助于早期识别出一部分低级别aSAH 却存在病情恶化乃至不良预后可能性的患者。另有延伸研究也将CRP 与其他炎性因子结合起来，如外周血白细胞，CRP/白蛋白比值，以提高其在临床预后预测上的效度［38-40］。

2、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和核因子κB（NF-κB）

aSAH 后1～2 d，系统性炎症活动达到峰值，其中细胞因子是强力的炎性反应调节因子。各种资料都证实，在aSAH 后脑脊液中各种细胞因子水平升高很常见［41］，包括了出血后脑血管痉挛相关的细胞因子，如TNF-α、IL-6等多种促炎细胞因子和参与炎症基因表达的NF-κB［42-43］。另一方面，也有临床病理学研究显示，在动脉瘤标本中以上炎症因子呈现高表达状态，这表明其在动脉瘤的形成、增大及破裂出血过程中发挥重要的生物学作用［44-46］。

TNF-α 一般是由被激活的单核细胞、巨噬细胞所生成分泌的，是一种可溶性多肽类细胞因子，其作用是参与人体炎性反应和免疫应答。TNF-α 与靶细胞上的TNF 受体1 相结合，引导内皮细胞凋亡路径的组成蛋白在动脉瘤瘤体中增加表达，增加内皮细胞的通透性并造成细胞损伤［47］。动物实验发现，在诱导制造兔SAH 后迟发性脑血管痉挛的模型中，TNF-α 表达增加，于第7 天达到高峰，之后逐渐下降，与迟发性脑血管痉挛炎性反应发生时间相一致。在迟发性脑血管痉挛中，TNF-α等炎性因子活性显著增强，参与损伤级联反应，从而加重脑组织损伤破坏［48］。同样的，在临床研究中也得出类似结论，张秋建等［49］通过采集比较了aSAH后脑血管痉挛组和非脑血管痉挛组、预后良好组和预后不良组中血浆的TNF-α 浓度，发现血浆TNF-α 浓度与患者预后存在相关性，预后不良组TNF-α浓度明显高于预后良好组。

颅内动脉瘤破裂后，机体随之出现全身及局部炎性反应，促成早期脑损伤，巨噬细胞、血管内皮细胞以及活化的小胶质细胞大量分泌IL-6。在aSAH 出现后的4 d 内，脑脊液中IL-6 浓度进行性升高，并与脑血管痉挛和DCI 的发生时间、较差的临床预后存在关联，具有一定的临床预测价值［50］。血清IL-6 水平也与aSAH 患者术后炎性并发症发生率紧密相关［51］。Ahn 等［52］的研究证实：血清IL-6 水平早期升高与不良临床状态及结果呈现正向相关性。此外，也有研究者提出不同意见，认为早期IL-6 升高体现的是炎性反应强度，而不是脑损伤本身［53］。

NF-κB 是 TNF-α 等多种细胞因子的启动子，其在aSAH 患者中的激活可能意味着体内开始启动炎性反应。而NF-κB 作为一种主要的炎症和免疫稳态调控因子，可通过介导泡沫细胞产生、增殖而促进血管炎性反应，从而提高TNF-α 的转录水平，而TNF-α 表达水平的提高又反过来推动NF-κB 的活化，二者共同形成了一个恶性循环的正反馈系统，结果将导致更强烈的组织炎性反应，进而促使aSAH发病，加剧脑组织损伤［54］。吕洲与刘青蕊［55］研究表明，NF-κB 活化率和TNF-α 水平呈正向相关性，这就说明NF-κB 和 TNF-α 共同参与 aSAH 的致病过程，均与患者预后存在关系。梁汉才与杨福义［56］研究发现，aSAH 后NF-κB在脑血管痉挛组和非脑血管痉挛组中的表达有差异，但这种差异只体现在发病早期，这同样暗示NF-κB 是在脑血管痉挛的炎症早期发挥“启动”作用。

小 结

综上所述，外周血白细胞计数、NLR、血小板参数、CRP和hs-CRP、TNF-α、IL-6和NF-κB是预测aSAH预后的有效炎性指标。炎性反应是aSAH致病机制中的重要环节，相关炎性指标的早期识别有助于优化治疗和改善医疗资源的分配，但单一炎性指标预测aSAH 患者的预后可能并不准确，需要联合多个指标综合评估。未来仍需深入挖掘更高信度和效度的炎性指标，建立更高效更实用的临床预测模型，并研究这些指标与aSAH之间的病理生理学关系，从而进一步判断和改善aSAH患者的预后。