徐欢欢，薛 莉

（1.宁夏医科大学临床医学院，银川 750004；2.宁夏医科大学总医院，银川 750004）

射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是一种以心力衰竭体征和症状为特征、左室射血分数（the left ventricular ejection fraction，LVEF）正常或接近正常的一组复杂的临床综合征。随着心力衰竭治疗的进展，其具体的诊断标准已经改变，包括心力衰竭的体征或症状、舒张功能障碍的客观证据、左心室充盈障碍、结构性心脏病和利钠肽水平升高。随着我国人口老龄化加剧，人均寿命持续延长，HFpEF的患病率逐渐增加，如今我国HFpEF的患病率在HFpEF中比例已经达到40%～70%，成为威胁我国居民身心健康的一种疾病[1]。尽管钙通道阻滞剂（calcium channel blocker，CCB）、醛固酮受体阻滞剂、β受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB）等药物对HFpEF有临床效果[2]，但其重复住院率并没有明显下降，给我国医疗卫生事业造成严重的经济负担。

临床研究[3]发现，沙库巴曲缬沙坦在治疗射血分数降低的心力衰竭方面具有显著的功效。近年来欧美心衰指南将其作为HFrEF患者的Ⅰ类推荐，但目前临床上针对HFpEF的治疗以经验治疗为主，还缺乏理论和实践的支持，本研究通过观察沙库巴曲缬沙坦对HFpEF的影响，为其治疗提供更多的临床依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

本研究选取2019年7月至2020年9月在宁夏医科大学总医院就诊的HFpEF患者共100例为研究对象。按照治疗方式的不同分为对照组和观察组，每组50例。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：1）具有心力衰竭的症状和/体征；2）LVEF≥45%；3）N末端脑钠肽前体（N-terminal Pro-BNP，NT-ProBNP）≥400 pg·mL-1；4）左心室肥厚和（或）左心房扩大；5）心脏舒张功能异常；6）纽约心脏病协会（New York Heart Association Class，NYHA）心功能分级Ⅰ～Ⅳ级。排除标准：1）存在特发性血管性水肿者；2）严重肝肾功能不全者；3）双侧肾动脉重度狭窄者；4）收缩压过低（收缩压＜90 mmHg）者；5）血钾＞5.4 mmol·L-1；6）存在心脏瓣膜病者；7）妊娠、哺乳期妇女；8）沙库巴曲缬沙坦成分过敏或无法耐受者。

1.3 研究方法

1.3.1 一般资料 采集所有入组患者的基线资料，包括性别、年龄、病史及基础疾病。

1.3.2 收缩压及心率的测量 嘱研究对象静息休息至少5 min，使用欧姆龙上臂式自动电子血压计测量每位研究对象入组时及治疗3个月时的收缩压及心率，至少测量2次，间隔时间为2 min，取2次测量值的平均值。

1.3.3 血肌酐、血清钾及转氨酶的测定 采用西门子全自动生化分析仪检测所有研究对象入组时及治疗3个月时的血肌酐、血清钾及天冬氨酸转移酶及丙氨酸转氨酶水平。

1.3.4 血浆NT-ProBNP水平的测定 应用梅里埃VIDAS全自动免疫分析仪以酶联荧光检测技术检测所有研究对象入组时及治疗3个月时的血浆NT-ProBNP水平。

1.3.5 心脏彩超检查 使用西门子彩色多普勒超声（ACUSON X150）测量所有研究对象入组时及治疗3个月时的LVEF，左室收缩末期内径（left ventricular end systolic diameter，LVESD）、左室舒张末期内径（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左室收缩末期容量（Left ventricular end systolic volume，LVESV）、左室舒张末期容量（left ventricular end diastolic volume，LVED）。其中LVEF采用改良双平面Simpson法测定，以上操作均由2名经验丰富的彩超医师完成。

1.3.6 治疗方法1）对照组采用常规抗HFpEF治疗方法，包括休息、低盐低脂饮食和应用利尿剂、β受体阻滞剂及ACEI/ARB类药物等治疗。2）观察组在同对照组患者治疗的基础上加用沙库巴曲缬沙坦（诺欣妥，北京诺华制药有限公司），起始剂量为25～50 mg/次，2次/d，根据血压及患者的耐受情况，逐渐增加剂量，直至200 mg/次，2次/d，口服沙库巴曲缬沙坦前如果有服用ACEI/ARB类药物者则停用该类药物36 h。两组患者均连续治疗3个月。

1.3.7 治疗效果评价 评估患者入组时及治疗3个月后的心功能。心功能分级根据NYHA标准进行评估，Ⅰ级：患者的正常生活不受影响；Ⅱ级：患者在参与一般体力劳动时存在心力衰竭表现；Ⅲ级：患者小于正常活动量的情况下即可出现不适症状；Ⅳ级：患者在平时休息时出现心力衰竭表现，无法参与任何类型的体力劳动。显效：临床重要特征、体征等显著改善，心功能好转不少于Ⅱ级；有效：临床表现及体征有所减轻，心功能好转超过Ⅰ级；无效：临床表现及体征没有减轻或心功能好转不显著。总有效率（%）=（显效+有效）例数/总例数×100%。

1.3.8 不良反应 记录患者用药期间不良反应发生情况：1）干咳；2）血管性水肿；3）低血压（收缩压＜90 mmHg）；4）高钾血症：血钾＞5.4 mmol·L-1；5）肝肾功能损害：血肌酐、天冬氨酸转移酶或丙氨酸转氨酶水平超过正常值上限2倍。

1.4 统计学方法

采用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析。满足正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间对比采用独立样本t检验，同组治疗前、后对比采用配对t检验。计数资料用例或百分数（%）表示，采用卡方检验或校正卡方检验，有序多分类资料比较采用秩和检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较

患者多为老年，男性多见，大多合并有冠心病、原发性高血压、糖尿病等基础疾病。治疗前两组患者性别、年龄、收缩压、心率、NYHA分级、基础疾病、治疗药物等基线资料比较差异均无统计学意义（P均＞0.05），见表1。

表1 治疗前两组临床基线资料比较

2.2 两组患者治疗前后心功能指标比较

治疗后两组患者心功能各项指标均有改善，观察组LVEF高于对照组，LVESD、LVEDD、LVESV低于对照组（P均＜0.05）。两组治疗3个月后NTProBNP水平均较治疗前下降，且观察组比对照组下降更为明显（P均＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后心功能指标比较（±s）

表2 两组患者治疗前后心功能指标比较（±s）

与同组治疗前比较*P＜0.05；与对照组治疗后比较#P＜0.05。

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2.3 两组患者治疗前后收缩压、心率、血肌酐、血钾、天冬氨酸转移酶及丙氨酸转氨酶水平比较

两组患者治疗前、后收缩压、心率、血肌酐、血钾、天冬氨酸转移酶及丙氨酸转氨酶水平差异均无统计学意义（P均＞0.05）。治疗后两组间上述指标差异也无统计学意义（P均＞0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后收缩压、心率、血肌酐、血钾、天冬氨酸转移酶及丙氨酸转氨酶水平比较（±s）

表3 两组患者治疗前后收缩压、心率、血肌酐、血钾、天冬氨酸转移酶及丙氨酸转氨酶水平比较（±s）

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2.4 两组患者临床疗效比较

观察组患者治疗有效率为90.00%，对照组为76.00%，观察组治疗有效率高于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者临床疗效比较［例（%）］

2.5 两组患者不良反应发生率比较

治疗随访期间两组患者低血压、高血钾和干咳等不良反应发生率差异均无统计学意义（P均＞0.05），见表5。

表5 两组不良反应发生率比较［例（%）］

3 讨论

HFpEF在所有心力衰竭患者中占50%甚至更高的比例，伴随着人口老龄化加剧，尤其是高血压、冠心病、糖尿病患病人口的增加，HFpEF患病率有进一步增长的趋势。既往研究[4]显示，HFpEF住院患者中，在6年时间内增加了18.1%。这表明HFpEF成为目前最需关注的心衰类型，对其进行有效治疗，改善其预后具有重要的临床意义。本研究结果显示，在HFpEF患者中，多为老年男性，且多伴有高血压、冠心病、糖尿病、心房颤动等疾病，与王华等[5]报道一致。

沙库巴曲缬沙坦是近年来研制的第一个血管紧张素受体——脑啡肽酶抑制剂[6]。其通过脑啡肽酶抑制剂的前体药AHU-377与血管紧张素Ⅱ型受体抑制剂缬沙坦按照1∶1的比例合成。沙库巴曲是中性内啡肽酶抑制剂，口服沙库巴曲缬沙坦后无活性的AHU-377经肝脏代谢为沙库巴曲的活性代谢产物，该成分能够有效地抑制脑啡肽酶活性，阻止其进一步分解利钠肽，从而刺激内源性利钠肽的活性增强，发挥利钠利尿、扩张血管、降低肾素及醛固酮水平、抑制心肌细胞肥大及成纤维细胞增殖等作用。近年的研究发现[7]，沙库巴曲缬沙坦钠还可以通过跨膜受体鸟苷环化酶刺激利钠肽信号，发挥抗纤维化作用，通过刺激蛋白激酶G的活性改善心脏舒张功能。

研究[8]发现，沙库巴曲缬沙坦能明显改善LVEF和降低NT-ProBNP水平，并且能使降幅最大的患者在6个月时的病死率或12个月时的心力衰竭住院率达最低。也有研究[9]表明，沙库巴曲缬沙坦能明显改善HFrEF患者的心室结构，逆转心脏重构，改善LVEF，且效果优于ACEI/ARB。以上研究均肯定了在心力衰竭治疗过程中沙库巴曲缬沙坦能够改善LVEF和心脏重构，延缓心功能的恶化，陆露等[10]研究结果也表明，经沙库巴曲缬沙坦治疗后，患者的心功能改善有效率高于常规抗心力衰竭药物治疗组。本研究结果显示，两组患者经治疗3个月后，LVEF较基线升高，且观察组较对照组升高更明显。NT-ProBNP水平均较治疗前下降，说明两种治疗均能改善HFpEF的心脏功能，且与对照组相比，服用沙库巴曲缬沙坦治疗的患者NT-ProBNP水平下降更为明显。且经沙库巴曲缬沙坦治疗后，患者的LVESD、LVEDD、LVESV较对照组有所减少，表明沙库巴曲缬沙坦在改善左室容积方面疗效显著。说明沙库巴曲缬沙坦能够改善HFpEF患者的心脏重构及心脏功能。

McMurray等[11]通过一项多中心的Ⅲ期临床试验研究发现，沙库巴曲缬沙坦治疗组使心血管疾病死亡和心力衰竭再住院的风险分别降低了20%和21%，同时也使患者的心衰症状及生活质量得到显著改善。给予沙库巴曲缬沙坦治疗1个月后，患者NYHA分级得到明显改善，运动能力明显提高，提示该药可逆转心力衰竭患者的NYHA分级[12]。本研究发现经3个月治疗后，观察组的临床总有效率明显高于对照组，心功能分级得到改善，表明沙库巴曲缬沙坦在改善HFpEF患者症状和生活质量方面具有一定作用。

本研究结果表明沙库巴曲缬沙坦与传统抗心力衰竭药物相比并未增加不良反应，在一定程度上可以说明沙库巴曲缬沙坦在治疗HFpEF心力衰竭患者中具有较高的安全性。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦有利于改善HFpEF患者的心脏重构及心脏功能，具有较高的安全性，且不良反应发生率低，因此具有较好的临床应用价值。因本研究样本规模小，随访时间短，有待今后进一步研究，为临床应用沙库巴曲缬沙坦治疗HFpEF提供更多的依据。