吴 涌

暨南大学附属深圳市宝安区妇幼保健院妇幼医学研究所 (广东 深圳 518101)

血友病A(hemophilia A, HA)是由于人凝血因子VIII基因(F8)缺陷导致的X连锁出血性遗传病，在活产男婴中的发病率约为1/10000-1/5000。临床上根据凝血因子VIII活性，可将其分为重度(活性＜1%)、中度(1%～5%活性)和轻度(5～30%活性)患者[1]。血友病A可因反复关节内出血而导致不同程度残疾，重型患者甚至可能由于颅内自发出血而危及生命[2-3]。目前尚无成熟的根治疗法，临床上主要通过定期输注血液来源的或者重组的凝血因子VIII行替代治疗。大部分严格接受替代疗法的患者可以享受正常人的生活质量，但此疗法价格昂贵，在中国这样的发展中国家甚至有大量血友病A患者终身未接受过任何治疗。

由于HA是一种循环系统单基因遗传病，在正常人体内，凝血因子Ⅷ的含量也不需要很精确的调控。针对重度HA患者，仅需将凝血因子含量提高到可检测水平(1%)以上，就能将其转变成中度患者，大幅提高生活质量。由于这些特性，导致HA成为了基因治疗研究的经典疾病模型[4]。甚至早在世纪初的基因治疗研究热潮中，就有研究者开展了HA的基因治疗人体试验[5]。

F8于1984年被成功克隆，在过去的近四十年中， HA的基因治疗研究取得了巨大进展[6]。但是绝大部分研究采取的策略都是将治疗F8表达框导入细胞[4]。治疗基因多随机插入到基因组当中，也有以不整合的附加体形式游离存在于细胞中。这样的选择一定程度上取决于技术以及效率的限制，其不足之处也是显而易见的。……