张可依 黄 芸 王素霞

妊娠早期绒毛膜下血肿（first-trimester subchorionic hematoma，SCH）是指在早孕期绒毛膜和底蜕膜之间发生分离出血，血液聚集形成血肿的疾病，是影响妊娠结局的一个重要因素，其发病率可达1.7%～28.3%[1]。1985 年，Mantoni[2]首次报道了SCH 的超声研究，并指出其与妊娠期阴道出血的发生密切相关。通过经阴道子宫B 超可发现绒毛膜下低回声或无回声区，血肿较大时其形态多呈新月形、三角形或多边形[3]。引起SCH 的因素主要包括感染、凝血功能异常、免疫性疾病、辅助生殖技术等方面因素，针对血肿的临床治疗也有丰富经验。故本文对近年来妊娠早期绒毛膜下血肿的相关研究整理综述如下。

1 SCH 的可能机制与病因

根据临床观察结果显示，妊娠早期发生阴道出血的患者，存在宫内血肿的约占4%～22%[4]。对SCH 发病机制与病因进一步了解与研究，不仅可针对性进行有效干预以预防其发生，还有助于指导后续临床治疗。目前临床上尚无确切的定论解释妊娠期间出现SCH 的发病机制及病理基础。Tuuli 等[5]认为，在妊娠初期，可能存在某些因素使得绒毛外层的合体滋养细胞会向蜕膜侵入扩张，并伴有蜕膜血管生成受损，从而引起蜕膜与绒毛膜之间出血，甚至形成血肿性胎膜剥离。卫炜等[6]也表达了类似的观点。在妊娠8～14 周期间，蜕膜开始出现生理性萎缩，此时的血管脆性增加，更易导致出血。根据现有研究可以发现，SCH 的病因与先兆流产相似，大致可分为以下几个方面：

1.1 感染因素 妇女在妊娠期由于内分泌的改变，其机体抵御病原菌的能力下降，这使得生殖道感染的可能性增加，引发子宫炎症损害胚胎发育，而孕期出现的出血及血肿，又会成为病原菌的培养皿，进一步加重感染，形成恶性循环而致流产。SCH 的发生可能与感染因素密切相关，包括支原体、衣原体等病原体感染，多次宫腔操作诱发感染等。有研究表明，早期先兆流产患者伴有宫内血肿，其发生下生殖道感染的概率明显增加[7]。而Yamada 等[8]学者通过对妊娠合并SCH 的患者进行综合评估后发现，妊娠早期存在血肿的患者，在孕中期会出现阴道菌群变化，其中加德纳菌以及凝固酶阴性的葡萄球菌阳性率明显高于对照组，而乳酸杆菌明显减少，这表明细菌性阴道病可能会影响SCH 的发生，但两者的关联性还有待进一步研究。

较多流产次数等也会使SCH 发生的可能性增加，甚至引起患者早期先兆流产[9]。这可能与频繁宫腔内操作所引起的子宫输卵管炎症、宫颈上行感染有关。但是，国内外也有一些研究[8，10]提示，SCH 患者组和对照组在既往子宫物理因素（如刮宫和分娩史）方面比较差异无统计学，不会影响SCH 的发生。

1.2 凝血功能异常 母体凝血功能异常可能会引起妊娠早期SCH 的发生。这可能是由于在母体高凝状态下，蜕膜血管收缩，血小板聚集，使得蜕膜血管内皮受损出现凝血，血液在腔内积滞无法流出，从而形成血肿。有学者曾报道了3 例伴有母体血栓形成倾向的SCH 患者（其中1 例为亚甲基四氢叶酸还原酶C677T 突变患者，2 例为蛋白S 缺乏症患者），并以此提出绒毛膜下血肿的发生可能与凝血功能异常相关[11]。而胡慧等[12]对30 例重度SCH 患者进行研究后发现，获得性血栓前状态的发生率高达70%，这也提示筛查母体凝血功能状态的重要性。

1.3 免疫失衡 SCH 的发生可能与母胎界面下Th1/Th2 免疫失衡相关[13]。研究认为，母胎免疫系统以Th2 型细胞因子分泌占优势有利于正常妊娠的进行，但如果Th1 型细胞因子过度高表达，就可能会导致流产的发生。Th1/Th2 的动态平衡对维持正常妊娠继续进行起到重要作用。曾淑琴[14]等认为，在母胎界面下，黄体酮介导的免疫调节失衡，会出现母胎界面免疫冲突，进而引起Th1 损伤细胞因子表达超过Th2 保护细胞因子，出现凝血障碍及蜕膜血管断裂，引起宫内出血。Coulam 等[15]研究表示，早期先兆流产合并血肿的患者，血清中Th1 损伤细胞因子IFN-γ 浓度明显高于正常妊娠者，其Th1 细胞因子处于优势控制状态。Th1 细胞因子所分泌的IFN-γ 能够增强母体对胚胎半同种抗原的免疫应答反应，从而导致胚胎排斥反应的发生，造成胎盘组织损害。其能够激活蜕膜血管内皮因子，释放凝血酶原酶，损伤蜕膜内皮细胞，将凝血素原转变为活性凝血酶，使得蜕膜血管内血栓形成，血流淤积形成血肿[16]，而Th2 型细胞因子可阻止这一凝血过程的发生，降低SCH 出现的可能性。

1.4 自身免疫性疾病与自身抗体 研究表明，患有自身免疫性疾病的女性流产风险更高，SCH 的出现可能与自身抗体有关，这些抗体可能会增加血小板聚集的趋势，从而导致血栓形成，增加发生SCH 的可能性。Li 等[17]通过研究发现，自身抗体阳性和血栓前状态是SCH 的危险因素之一，在研究组中，有较高一部分比例的血肿患者能够检测到阳性自身抗体，包括ANA、ACL、抗β2GP1 和LA，这可能是因为自身免疫抗体会破坏母胎界面的稳定性，导致微血栓形成、微血管破裂所致。

1.5 辅助生殖技术 Asato 等[18]研究发现，接受辅助生殖技术的患者妊娠中SCH 的发生率很高，通过回顾性分析经不孕症治疗获得的194 例妊娠，比较得出IVF 组的SCH 发生率为22.4%，非IVF 组为11%，其中冻融胚胎移植组中血肿的发生率高，而囊胚移植也是IVF 组血肿的一个危险因素。张凤悦等[3]也报道了一例胚胎移植术后且在早孕期行减胎术的患者，在孕12 周出现绒毛膜下大血肿，并认为胚胎移植术可能是发生SCH 的高危因素。此外，辅助生殖技术患者，其发生感染的可能性也明显高于自然妊娠患者[19]。进行IVF 术需要进行多次宫腔操作，这也使得宫内感染几率增加，而需要接受IVF 术治疗的患者，本身可能存在免疫性疾病、凝血异常等可能诱发SCH 的疾病，因此，出现SCH 的几率显著提升。但郭琦等[10]则认为，先兆流产合并SCH 的发生与患者是否行辅助生殖无关。随着辅助生殖技术的广泛应用，深入挖掘其与SCH 发生的相关性，实现有效诊治，也是临床上亟待解决的问题之一。

1.6 药物因素 有学者[20]通过对533 名妊娠早期妇女进行前瞻性队列研究发现，在怀孕早期服用低剂量的阿司匹林会使发生SCH 的风险增加。与不服用阿司匹林的患者相比，服用阿司匹林的患者血肿发生几率增加近4 倍，而未发现肝素的使用会导致妊娠早期SCH。胡慧等[12]则通过研究发现，合理使用低分子肝素能够改善母胎界面血流灌注，预防微血栓形成，促进血肿吸收。但也有报道[21]称，依诺肝素可能会引起巨大SCH，特别是在孕期使用高强度抗凝治疗的患者，需警惕出血等不良事件的发生。因此，抗凝类药物是否会引发SCH 还有待进一步的探究。

2 SCH 对妊娠结局的影响

SCH 对妊娠结局的影响仍存在争议。目前大部分的观点认为，小范围的血肿可以通过机体自身吸收。若在早孕期间不能及时被吸收，血肿将会对胚胎的正常生长造成较大影响，甚至导致子宫收缩、胎膜早破、流产等现象的发生，影响患者的妊娠结局[22]。但也有观点认为SCH 不会导致不良妊娠结局。

2011 年Tuuli 等[5]在一项Meta 分析中得出，绒毛膜下血肿患者，其发生流产、早产、胎膜早破的概率更高。丁雪蕾等[1]通过纳入22 篇文献进行荟萃分析，更进一步证实了合并血肿患者早产风险显著增加。而Li 等[23]分析发现，SCH 会增加自然流产的风险，但对早产和剖宫产率无影响。而Naert 等[24]学者则持有不同观点，根据其回顾性研究结果表明，SCH与妊娠20 周以上的不良妊娠结局发生并无直接关联。也有学者[25]通过研究不同孕周与不同程度血肿患者的妊娠结局发现，在孕12 周前首次诊断出血肿的患者，其自然流产率更高，而在孕12 周后发现血肿的患者更易发生胎盘粘连及产后出血。重度血肿患者（血肿/孕囊体积＞2/3）发生自然流产、胎盘粘连与产后出血的可能性高于轻、中度血肿患者。但是，翁毅等[26]则认为不同程度血肿对妊娠结局的影响无明显差异。SCH 是否是影响妊娠结局的独立危险因素，仍有待更大样本量的临床研究与探索，但可以明确的是，合并SCH 的患者，尽早进行适当的干预治疗，对临床预后有重要意义。

3 SCH 临床治疗

目前临床上对SCH 的处理已有丰富的经验，但国内外尚无治疗指南推荐。SCH 的临床治疗主要以抑制宫缩，减轻患者自觉症状，减小或消除血肿为目的，主要使用黄体酮、地屈孕酮、硫酸镁、间苯三酚、硫辛酸等药物以抑制宫缩，缓解症状，低分子肝素、免疫球蛋白等改善孕妇自身高凝状态、调节免疫。（1）黄体酮是一种天然的孕酮药剂，具有良好的孕激素效果，可直接作用至孕妇子宫内膜中，促进子宫内膜增殖，在改善子宫内膜平滑肌细胞兴奋性的同时能减少子宫收缩。（2）地屈孕酮是一种具有高度选择性的天然孕酮类似物，并不具备雌激素、雄激素及肾上腺皮质激素的作用，无女胎男性化趋向，其口服后不良反应明显减少，且仍具有高度生物活性，能完全应用于先兆流产患者保胎治疗。此外，还能诱导淋巴细胞生成孕酮诱导阻断因子（PIBF），抑制NK 细胞活性，有助于封闭抗体的合成，利于妊娠继续。曾淑琴[14]等研究人员在常规止血药的基础上加用地屈孕酮治疗30 例先兆流产合并宫腔积血，1 个月后治疗组有效率可达90%，明显提高疗效，缩短疗程。（3）硫酸镁是一种钙离子拮抗药，能够利用高浓度镁离子对子宫肌细胞膜上钙离子结合位点的作用，抑制宫缩反应。（4）间苯三酚是一种亲肌性非阿托品类、非罂粟碱类纯平滑肌解痉药，能选择性对痉挛的平滑肌起作用，而不具有抗胆碱作用，因此，能用于先兆流产孕妇，使其下腹隐痛及腹部坠胀感等症状得到明显缓解，同时还能减少因宫缩引起的出血，防止胎膜剥离加重，对胚胎以及胎儿发育无影响。王泳晓等[27]通过研究得出，间苯三酚联合黄体酮治疗先兆流产合并SCH 具有明显的疗效，能迅速控制患者出血、腹痛症状，提高保胎成功率。而袁少飞等[28]通过对间苯三酚与硫酸镁治疗先兆流产疗效与安全性比较的Meta 分析发现，与硫酸镁相比，间苯三酚可以更明显地改善临床症状，缩短治疗时间，且不增加药品不良反应的发生率。（5）硫辛酸是一种存在于线粒体的辅酶，类似维他命，能消除导致加速老化与致病的自由基。Porcaro 等[29]研究发现，通过补充硫辛酸治疗伴有绒毛膜下血肿的先兆流产患者，其血肿的消失程度明显加快。

此外，SCH 的发生还与孕妇的高凝状态及自身免疫功能的紊乱有关。低分子肝素具有较强的抗凝与抗血栓作用，能够改善子宫内膜的容受性及母胎界面微循环，从而有效促进绒毛膜下血肿的吸收。也有研究在常规保胎方法基础上使用小剂量低分子肝素及免疫球蛋白治疗难治性先兆流产合并SCH，疗效显著[30]。免疫球蛋白含有抗胎盘滋养层抗原的独特型抗体，能够弥补先兆流产患者的保护性抗体不足，同时与自然杀伤细胞受体结合，封闭其杀伤活性，维持母胎免疫耐受，维持妊娠的正常状态，此外，免疫球蛋白还能促进Th2 细胞因子的产生，利于胚胎植入及早期妊娠的继续[31]。

中医药治疗SCH 一直是临床研究的热点，许多研究表明补肾活血中药复方对消除SCH 具有明显的疗效，在缓解症状、改善预后等方面具有独特的作用，而中西医结合治疗效果也显著优于单独运用西药疗法。亦有学者运用耳穴埋针配合孕激素治疗SCH，通过调节免疫平衡，促进血管恢复再生，加强血肿吸收[32]。因此，联合运用中医药治疗SCH，值得更深入的思考与研究。

综上所述，SCH 的发生与生殖道病原体感染、凝血功能异常、免疫性疾病等密切相关，而随着三胎政策的开放及辅助生殖技术的发展，其与SCH 的关联性值得高度关注，如何预防、治疗IVF 患者SCH 的发生值得进一步的临床研究与探索。SCH 会引起多种不良妊娠结局，血肿越大，出现流产的风险则越高。尽管SCH 的临床处理已有丰富的经验，但其发生机制尚未明确，对妊娠结局的影响仍存在一定的争议。深入探析血肿发生的原因，研究与妊娠结局的相关性，总结血肿的治疗手段，有助于加深临床对妊娠早期SCH 的认识，更好地帮助患者在妊娠早期规避风险，从而减少不良妊娠事件的发生。