金骁琦 刘艳琪 范韬 陆敏 朱宗成 郑冠群 陈志贤 盛晓东

顽固性高血压(resistant hypertension,RH)概念的提出最早要追溯到20世纪50年代末,不同时期、不同国家和地区的定义不完全相同,其中公认的为2013年欧洲高血压学会/欧洲心脏病学会(ESH/ESC)指南的定义:经改善生活方式,并口服足够剂量的3种不同种类降压药(其中包括利尿剂,但不一定包括盐皮质激素受体拮抗剂,如醛固酮受体拮抗剂),血压仍>140/90 mmHg的情况,称为RH[1]。同时采用多种药物治疗不良反应较大,费用高且患者依从性差,近年来出现了多种方案以减少降压药物使用数量[2],其中受到较多关注的去肾交感神经术(renal denervation,RDN)是一种微创手术。该手术经皮穿刺将射频消融导管送入两侧肾动脉内,控制导管上的电极释放射频能量,选择性地损伤沿血管外膜走行的支配肾脏的交感神经纤维,可达到持久降压效果,而且具有微创、康复时间短、无显著不良反应等特点。徐州医科大学附属常熟市第二人民医院多年来应用RDN治疗RH,取得了一定疗效[3]。初期本院主要应用传统二维消融法,以螺旋形在肾动脉主干由远及近消融,也采取单圈法消融,无明确肾动脉狭窄等相关并发症,但二维消融时消融点间距不易控制,导管贴靠压力不可知。本研究拟探讨在CARTO三维标测系统指导下应用冷盐水灌注导管行RDN的可行性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2015年6月至2021年8月在徐州医科大学附属常熟市第二人民医院心内科住院治疗的RH患者46例,其中男18例、女28例,平均(68.14±5.30)岁,术前近1个月内均规律使用≥3种降压药(至少包括1种利尿剂),收缩压仍≥160 mmHg。排除标准:①继发性高血压;②1型糖尿病;③估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)<45 mL/(min·1.73 m2);④肾动脉解剖异常(肾动脉主干内径<4 mm或长度<20 mm、存在副肾动脉)。患者术前临床资料见表1。本研究已得到医院伦理委员会批准,入选患者均签署知情同意书。

表1 患者术前临床资料 n=46

1.2 手术操作

穿刺股动脉,送入8F动脉鞘,注射5000 U肝素,用6F JR3.5造影导管行双侧肾动脉造影,确认肾动脉解剖(图1A),退出造影导管;更换Swarts 8F鞘,CARTO三维标测系统与射频消融仪相并联,将压力监测冷盐水灌注单极消融导管(美国强生公司)送至主动脉和肾动脉,在肾动脉开口上下3～5 cm处在CARTO系统指导下建立腹主动脉三维模型,进入两侧肾动脉,建立主干及分支近端三维模型。以后前位、侧位两个体位,在两侧肾动脉主干内侧1/3处行环形放电消融,消融完成后取点标记,两个相邻消融点间距3 mm(图1B)。预设消融温度43℃、功率8 W、压力15～20 g,单侧共消融6～8个点,每点放电约60 s,导管压力15～20 g,消融期间监测电极头端温度和阻抗、患者心率和血压;一侧消融结束后立即进行肾动脉造影;随后进行对侧肾动脉消融;如未见夹层或狭窄,则退出Swarts鞘,股动脉加压包扎,术中予吗啡或芬太尼镇痛。

图1 肾动脉三维图像及消融靶点

1.3 观察指标

①术前检查:空腹静脉取血,对肾素活性、血管紧张素Ⅱ、醛固酮水平进行检测,并行动态血压监测及超声心动图、泌尿系统超声、肾上腺CT等检查。②围手术期资料:记录术前30 min、术中、术后第一天血压,以及手术持续时间、X线曝光量、消融时间、放电时间、并发症。③术后资料:6个月后门诊随访复查肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮水平,24 h动态血压,肾动脉B超。eGFR采用简化的肾脏饮食改良方程计算:eGFR=[186×血清肌酐浓度(μmol/L)/88.4]-1.154×年龄-0.203×1(0.742女性)。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0软件进行数据分析。计量资料以¯±s表示,组内比较采用重复测量方差分析,术前、术后比较采用配对t检验;计数资料比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 围手术期资料

所有患者均经右侧股动脉穿刺入路,平均手术时间(53.46±6.40)min,平均放电时间(20.62±6.21)min,平均X线曝光量(14.62±3.81)mGy,平均消融点数(14.00±1.32)个。分别比较术前30 min、术中及术后第一天的收缩压和舒张压,差异均有统计学意义(P<0.01)。见表2。术中、术后第一天无一例出现肾动脉损伤相关并发症;有4例术后出现局部股动脉血肿,经过再次压迫止血,延长卧床时间后好转。

表2 围手术期血压监测结果 mmHg

2.2 术后6个月随访资料

患者术后6个月的24 h平均收缩压及平均舒张压较术前明显降低(P<0.01);肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮水平均明显降低,与术前比较差异有统计学意义(P<0.01);术后6个月的肌酐水平、eGFR分级患者数与术前比较,差异无统计学意义(P>0.05)。术后6个月口服降压药物种类减少约1.34种(P<0.01)。见表3。

表3 术前及术后资料比较

3 讨论

肾交感神经的慢性激活是血压升高的病因,也是高血压长期存在的关键因素[4]。肾交感节后神经纤维沿肾动脉进入肾门,此后分为小神经束,沿血管走行分布进入皮质、髓质区。肾交感神经活化后,经神经末梢释放的去甲肾上腺素增加,导致肾血管收缩,激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统,导致水钠潴留,降低肾血流量和肾小球滤过率等[5]。RDN作为一种微创手术,选择性地损伤沿血管外膜走行的支配肾脏的交感神经纤维,阻滞其传出和传入,削弱交感神经系统对肾血管阻力、肾素释放和钠重吸收的影响,从而达到降压的作用。故本研究中手术前后肾素活性、血管紧张素、醛固酮水平均明显下降,而肾功能/eGFR虽有改善,差异却无统计学意义。温轮明等[6]对27例高血压患者行RDN后,随访术后3个月血清肌酐、eGFR等肾功能指标,与术前相比差异无统计学意义,但术后18个月较术前明显改善(P<0.05),可见术后随访时间长短对此有一定影响。其他纳入慢性肾功能不全患者的临床试验研究也表明,肾功能受损患者有更高的交感神经活性,其肾素、血管紧张素、醛固酮等指标更高,而RDN可以使这些指标降低,所以RDN可能有肾脏保护功能;该研究中的患者均未发生肾血管明显并发症,收缩压及舒张压均下降明显,口服药物减少1.3种[7]。SPYRALHTN-OFF MED[8]、SPYRALHTN-ON MED[9]等一系列随机、假对照试验均证实了RDN降压的有效性和安全性。国内阜外医院的心血管RDN研究中,术后6个月时诊室血压和24 h平均血压分别较基线下降了(23.7±14.5)mmHg和(11.5±7.9)mmHg[10]。此外,有研究发现,RDN对高血压以外的一些疾病也有治疗效果,包括心力衰竭[11]、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征[12]等;我们曾研究发现RDN对P波离散程度亦有影响[13]。但是2014年美国食品药品监督管理局组织的著名的SYMPLICITY HTN-3试验[14]结果显示,RDN组与假手术组相比,血压未显著下降,这让RDN的疗效遭到了质疑。这使得国内外医学机构相继暂停了RDN,同时也影响了一系列荟萃分析的结果。但是学者们没有放弃探索,后来包括RADIANCE-HTN SOLO等在内的大规模试验都为RDN治疗高血压的效果提供了证据[15]。有学者分析SYMPLICITY HTN-3试验失败与当时的消融技术不成熟和消融方法不当有关,目前消融方式多为螺旋形由远及近消融,神经纤维分布可能从消融点之间的间隙穿过而导致消融无效[16];其次,能量选择不当和导管贴靠力度不足,导致消融能量不能完全透壁达到动脉外膜[17];加之目前手术多在二维系统下消融,存在单极导管贴壁旋转困难、四象限消融不充分等缺点,术者不易把握各消融点之间合适的空间距离。

目前,大规模RDN试验都是基于二维X线下肾动脉环形或螺旋形消融,其中二维下运用篮网样多点射频消融(每个篮网含有4个消融电极,单侧肾动脉消融2次)的平均放电时间均在22 min[18]。而本研究中,在CARTO辅助下单个消融的平均放电时间约20.62 min。有研究将高血压患者分成两组,分别在X线二维下和三维标测下行RDN,发现三维标测组手术时间、X线曝光时间、X线曝光量、放电次数、放电时间均低于二维组,且消融成功率明显升高[19]。近年来国内电生理治疗进展迅速,CARTO三维标测系统已广泛应用于心律失常的射频消融治疗。由于CARTO采用磁电双定位的原理,在消融前可进行肾动脉三维建模,实现准确的定点螺旋形或环状消融,使消融点分布更加均匀、科学。利用这项技术,可获得令人满意的肾动脉三维图像,减少X线曝光时间;通过两个切面可直观地观察到消融部位,掌握消融点之间的距离,并能将各消融点连接成环状,预防消融裂隙;通过压力监测可确保消融中导管稳定贴靠,缩短消融放电时间,也能避免过度损伤动脉内膜,减少内皮功能紊乱,避免肾动脉狭窄的发生。三维技术联合压力监测不仅能改善疗效,减少X线曝光量,而且也提高了手术安全性[20]。在此基础上,与普通大头电极导管相比,盐水灌注大头电极对局部组织的损伤大且深,故有更高的成功率,且可进一步缩短手术时间和X线曝光时间。该导管表面不易结痂,可减少导管操作时间和放电次数;同时,在较低的射频能量下,应用低流量的盐水灌注可以增大消融面积,而不增加表面破损和焦痂的形成[21-22]。蒋慧等[23]对111例高血压患者行冷盐水灌注导管消融,发现急性肾动脉夹层发生率0.9%;术后6个月随访发现,患者肾功能正常,动脉狭窄发生率3.6%。

综上,RDN治疗RH疗效较好,术中应用三维标测冷盐水压力监测导管更便于操作,可节省手术时间,减少X线曝光量、保护术者;同时通过持续的冷盐水灌注可使导管头端的温度降低,避免对肾动脉的灼伤,降低术后肾动脉损伤或夹层等并发症的发生率,从而使整个手术过程得到优化。但本研究因为样本量不够大、随访时间短,所以存在一定局限性,有待进一步增加样本量及延长随访时间。同时本研究也未设置假手术对照组,不能明确是否存在安慰剂效应,需在后续研究中进一步改进。