向春林，向虹宇，边原，陈茂蓉 ，姜涛

(1.四川省医学科学院·四川省人民医院重症监护科，成都 610072；2.四川省医学科学院·四川省人民医院药学部，成都 610072；3.电子科技大学医学院个体化药物治疗四川省重点实验室，成都 610072；4.四川省医学科学院·四川省人民医院血液科，成都 610072)

两性霉素B是一种有效且常用的抗真菌药物，但肾毒性和溶解度较差限制其使用。在多种制剂中，两性霉素B脂质体具有较小的肾毒性[1]。两性霉素B脂质体在组织中分布良好，与普通制剂相比，可减少肾脏的积聚。当与脂质结合时，两性霉素B在吞噬细胞中浓缩并分布到炎症部位，因此，游离两性霉素B较少，从而减少了对机体的不良反应[2]。

目前已有大量定性研究明确表明两性霉素B脂质体对患者肾功能有明显的影响，但影响程度如何缺少相关定量研究。本文通过对两性霉素B影响肾脏功能、钾离子、尿酸等的定量研究，以及相关危险因素分析，以期为临床药物评价和临床决策提供数据支持。

1 资料与方法

1.1资料来源 选取2018年11月6日—2021年1月9日，四川省人民医院所有使用过两性霉素B脂质体进行抗真菌治疗的患者。纳入标准：①使用过两性霉素B脂质体进行抗真菌治疗；②用药前后48 h内做过肾脏功能检测的患者。排除标准：①用药前发生急性肾损伤AKI的患者，②用药时间<2 d的患者，③正在接受透析治疗的患者。本研究经四川省人民医院伦理委员会审核批准。

1.2研究方法 按照最新国际AKI临床指南，符合以下情况之一者即可临床诊断AKI：①48 h内SCr升高≥0.3 mg·d-1( 26.5 μmol·L-1) ；②确认或推测7 d内SCr较基础值升高≥50%，③尿量减少。<0.5 mL·(kg · h)-1，持续≥6[3]。AKI的分期，1期 ：发生AKI时SCr上升为基线的1.5～1.9倍，或SCr上升≥26.5 μmol·L-1；2期：SCr上升为基线的2.0～2.9倍；3 期：SCr 上升为基线的为 3 倍，或SCr≥353.6 μmol·L-1，或需进行肾脏替代治疗[3]。

2 结果

2.1患者一般情况 纳入206例，其中男107例(51.94%)，女99例(48.06%)。年龄15～84岁，平均(50.61±16.68)岁，年龄中位数52岁。发生AKI 62例，发生率30.10%，其中一级、二级和三级AKI分别为41，16和5例，非AKI为144例。用药前GFR基线水平，AKI组(105.72±32.06) mL·min-1， No-AKI组(108.80±30.10) mL·min-1，两组GFR基线水平大致相当。

表1 患者一般资料及临床特征(n/%)

2.2患者科室分布 患者科室的分布主要以血液内科为主，占78.64%，其次为呼吸与内科重症科和ICU，具体分布如下，见表2。

表2 使用两性霉素B脂质体的临床科室分布

2.3相关生理指标用药前后变化 206例治疗后，血清肌酐、尿素、尿酸水平均较治疗前显著升高，而eGFR和血钾较治疗前显著降低。分析结果见表3。

表3 用药前后相关指标变化

2.4单因素分析 选定性别、年龄、用药时间、基线eGFR、合并使用损害肾脏的药物、病情转归、是否合并高血压和(或)糖尿病基础疾病等，进行单因素分析。结果显示，年龄(P=0.035)、合并高血压和(或)糖尿病基础疾病(P=0.01)、合并肾脏毒性药物(P=0.01)等是AKI相关危险因素。

2.5多因素分析 为降低混杂因素的影响，将上述单因素分析中与用药依从性有关联的因素进一步进行Logistic回归分析，结果见表4。控制了其他变量后对AKI有显著影响的独立危险因素主要包括：合并高血压和(或)糖尿病基础疾病、合并肾脏毒性药物。

表4 用药后AKI发生多因素分析

3 讨论

3.1一般资料及临床特征 本研究纳入的患者性别分布比较均衡，平均年龄和年龄中位数都为50岁。在科室分布上，主要在血液内科，占到了78.64%，其次是呼吸与内科重症科。血液内科长期化疗引起患者免疫力低下，呼吸系统与外界相通，以及重症患者都是真菌的相对易感人群，两性霉素B作为一种广谱的抗真菌药物，主要分布在这些科室使用。

3.2两性霉素B的AKI毒性机制 两性霉素B导致肾血管直接收缩，并引起肾血流量的严重减少。此外，改变肾小管细胞膜的渗透性，允许氢离子反向扩散，从而损害酸的排泄。研究表明，钠离子通过膜孔进入激活丝裂原活化蛋白(MAP)激酶，并增加细胞内钙浓度，最终导致肾小管细胞损伤。因此，两性霉素B诱导的AKI是由缺血和毒性损伤共同导致的[4]。

3.3患者用药前后肾脏功能指标 结果显示出较明显的变化，在平均日剂量47.15 mg平均使用9.67 d的条件下，AKI的发生率30.1%，eGFR显著降低，尿素和肌酐显著升高，血钾显著下降。需要指出的是，部分指标是低钾患者经过补钾治疗后的结果。所以药物实际对血钾的影响可能被低估。

既往研究发现两性霉素B脂质体对患者肾功能有不同程度影响，但患者的AKI发病率差异比较大[5-7]。可能与不同研究中患者基线水平、用药剂量等有关。

3.4两性霉素B与尿酸升高的关系 本研究中尿酸水平显著升高，平均升高67.94 μmol·L-1(P=0.000)。尿酸升高是说明书未载的新的不良反应，有待进一步研究证实。

3.5两性霉素B导致AKI相关危险因素 合并肾脏毒性药物等是AKI相关危险因素。进一步进行Logistic回归分析，降低混杂因素的影响后，发现合并高血压和(或)糖尿病基础疾病、合并肾脏毒性药物，是两性霉素B导致AKI的独立危险因素。除传统因素外，新发现高血压、糖尿病可能是两性霉素B导致AKI的危险因素。

在描述性统计学特征上，男性、基线eGFR偏低、疾病转归病情加重、用药时间较长等组别AKI的发生例数要偏多一些，但是在本研究样本中按95%置信区间尚未构成确切的统计学差异。

由于本研究是回顾性研究，在实际用药过程中，很多病例之所以用药时间并不长就停药了，往往是因为出现了不能耐受的副作用(包括但不限于AKI)，所以本研究中对用药时间与AKI的关系的分析，应该是低估的。也就是说用药时间实际上可能是AKI发生的独立危险因素。

4 小结

两性霉素B是一种多烯抗真菌药，对广泛的真菌感染具有活性通过与真菌的脂质双分子层的麦角甾醇结合，破坏膜的渗透性，导致阴离子和葡萄糖的损失来发挥其杀菌活性虽然对大多数侵袭性真菌感染有效，但它也产生严重的相关的不良反应，最显著的是肾脏毒性。全身用咪唑和三唑类抗真菌药物以及棘白菌素类已取代两性霉素B作为许多侵袭性真菌感染的一线治疗药物，因为它们的疗效和安全性都有所改善。然而，两性霉素B由于其广泛的杀菌活性，仍被用于威胁生命的侵袭性真菌感染。在临床实际应用中应根据药物特性和患者具体情况，权衡利弊，灵活运用，实现患者利益最大化。作为一项回顾性分析，本研究可能具有一定的局限性，有待多中心大样本前瞻性的研究来进一步证实。