成 洲

（江南大学附属医院全科医学科，江苏 无锡 214122）

糖尿病是因胰岛功能分泌障碍而引起的血糖代谢紊乱的疾病，临床以2型糖尿病最为多见，既往报道显示，由于该类患者机体长期处于高血糖状态，其可导致患者体内脂质代谢异常，进而易诱发高脂血症，然而高脂血症也是进一步诱发患者发生心、脑血管疾病的重要因素[1]。因此，及时有效地控制血糖、降低血脂水平对2型糖尿病患者极为重要。二甲双胍是临床治疗糖尿病的常用药物之一，可减少肝脏葡萄糖的合成与肠道对葡萄糖的吸收，进而降低血糖，但长期应用可导致机体产生耐药性，致使降糖效果不佳；瑞舒伐他汀钙片是临床常用的降脂药物，可选择性作用于胆固醇合成的靶器官，进而调节血脂，适用于高脂血症患者[2]。利拉鲁肽注射液作为一种酰化人胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，可通过葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素的分泌，进而降低血糖，且有研究证实，其对血脂水平也有积极的调控作用[3]。基于此，本研究将利拉鲁肽注射液联合瑞舒伐他汀钙片用于2型糖尿病合并高脂血症患者的治疗中，旨在分析该种治疗方式的治疗效果和机制，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料按照随机数字表法将江南大学附属医院2020年1月至2022年4月收治的112例2型糖尿病合并高脂血症患者分为对照组（56例，常规治疗的基础上+瑞舒伐他汀钙片）与观察组（56例，对照组的基础上+利拉鲁肽注射液）。对照组中男、女患者分别为31、25例；体质量指数（BMI）21.24～29.45 kg/m2， 平均（23.41±1.85） kg/m2；年龄43～79岁，平均（60.12±8.34）岁。观察组中男、女患者分别为33、23例；BMI 20.89～29.35 kg/m2，平均（23.29±1.77） kg/m2；年龄42～80岁，平均（60.20±8.19）岁。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间可比。纳入标准：符合《中国2型糖尿病防治指南（2013年版）》[4]《血脂异常基层诊疗指南（2019年）》[5]中的相关诊断标准者；总胆固醇（TC） ＞5.7 mmol/L，三酰甘油（TG） ＞1.7 mmol/L者；入院前口服降糖药物但控糖效果不理想者等。排除标准：存在本研究药物过敏史者；合并糖尿病酮症酸中毒、糖尿病肾病、糖尿病足等严重糖尿病并发症者；重度肝肾功能异常者；入院前接受调节血脂类药物治疗者等。本研究已通过江南大学附属医院医学伦理委员会的严格审查后批准实施，且纳入的112例研究对象均已签署知情同意书。

1.2 治疗方法两组患者均严格饮食控制、适当锻炼，给予其糖尿病知识宣教，并予以常规降糖治疗，口服盐酸二甲双胍缓释片（亚宝药业太原制药有限公司，国药准字H20080411，规格：0.5 g/片）治疗，0.5 g/次，2次/d。 在此基础上，对照组患者口服10 mg瑞舒伐他汀钙片（南京正大天晴制药有限公司，国药准字H20080669，规格：5 mg/片）治疗，10 mg/次，1次/d，同时实时监测患者血脂水平，酌情增加剂量，最大剂量不宜超过20 mg/d。在上述基础上，观察组患者加用利拉鲁肽注射液（Novo Nordisk A/S，注册证号S20160004，规格：3 mL∶18 mg）皮下注射治疗，初始剂量为0.6 mg/次，1次/d，后根据患者血糖水平酌情增加剂量，最大剂量不宜超过1.8 mg/d。两组均治疗3个月。

1.3 观察指标①血糖水平：治疗前后，分别采集两组患者清晨空腹及餐后2 h静脉血3 mL，以3 500 r/min的转速离心10 min后取血清，空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）水平以葡萄糖氧化酶法进行检测，糖化血红蛋白（HbA1c）水平以全自动生化分析仪进行检测。②脂肪因子及血脂水平：采血方式与分离血清方式同①，以全自动生化分析仪检测游离脂肪酸（FFA）、TG、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，以酶联免疫吸附实验法检测血清中的过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）。③炎症因子：采血方式与分离血清方式同①，以酶联免疫吸附实验法检测肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、超敏-C反应蛋白（hs-CRP）水平。④不良反应：统计腹泻、低血糖、便秘、恶心呕吐等不良反应。

1.4 统计学方法采用SPSS 22.0统计学软件处理数据，腹泻、低血糖、便秘、恶心呕吐等不良反应发生情况为计数资料，以[ 例(%)]表示，采用χ2检验；经K-S法检验证实FPG、2 h PG、HbA1c、FFA、PPARγ、TG、LDL-C、TNF-α、hs-CRP等计量资料均符合正态分布，以(±s)表示，采用t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者血糖指标比较治疗后两组患者FPG、 2 h PG、 HbA1c水平与治疗前比均显著降低，且观察组与对照组比显著降低，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 两组患者血糖指标比较(±s)

表1 两组患者血糖指标比较(±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。 FPG：空腹血糖；2 h PG：餐后2 h血糖；HbA1c：糖化血红蛋白。

组别 例数FPG(mmol/L) 2 h PG(mmol/L) HbA1c(%)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 56 8.73±1.08 7.42±0.88* 15.09±1.07 9.04±0.80* 8.38±0.86 7.71±0.62*观察组 56 8.69±1.12 6.25±0.83* 15.15±1.10 7.68±0.75* 8.44±0.91 6.69±0.46*t值 0.192 7.238 0.293 9.281 0.359 9.887 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.2 两组患者脂肪因子及血脂水平比较治疗后两组患者血清FFA与血脂水平与治疗前比均显著降低，且观察组与对照组比显著降低，PPARγ水平较治疗前显著升高，且观察组与对照组比显著升高，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者脂肪因子及血脂水平比较(±s)

表2 两组患者脂肪因子及血脂水平比较(±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。FFA：游离脂肪酸；PPARγ：过氧化物酶体增殖物激活受体γ；TG：三酰甘油；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇。

组别 例数 FFA(ng/L) PPARγ(pg/mL) TG(mmol/L) LDL-C(mmol/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 56 23.25±3.21 14.72±2.56*814.81±97.64 1 153.06±125.36*3.32±0.34 2.41±0.28* 3.85±0.29 3.32±0.20*观察组 56 23.40±3.18 10.14±2.18*806.59±99.15 1 387.09±145.08*3.36±0.29 1.79±0.24* 3.88±0.32 2.48±0.16*t值 0.248 10.193 0.442 9.134 0.670 12.581 0.520 24.543 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 两组患者炎症因子指标比较治疗后两组患者血清炎症因子水平与治疗前比均显著降低，且观察组与对照组比显著降低，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者炎症因子指标比较(±s)

表3 两组患者炎症因子指标比较(±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。TNF-α：肿瘤坏死因子-α；hs-CRP：超敏-C反应蛋白。

组别例数 TNF-α(ng/L) hs-CRP(mg/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组56 21.28±0.64 10.71±0.48*14.41±3.86 8.36±2.42*观察组56 21.30±0.67 7.49±0.32*14.69±3.80 4.15±1.56*t值 0.162 41.769 0.387 10.942 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 两组患者不良反应发生率比较两组患者腹泻、低血糖、便秘、恶心呕吐等不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组患者不良反应发生率比较[ 例(%)]

3 讨论

2型糖尿病患者因胰岛素分泌不足，可削弱机体对葡萄糖的处理能力使细胞外血糖升高，由此引发高渗性利尿，出现多饮、多尿症状；另外，患者长期高血糖和胰岛素抵抗，影响胰岛功能。而胰岛素的主要功能是促进脂肪分解，因此会导致患者脂代谢异常诱发高脂血症，且随病情继续发展，最终可导致动脉粥样硬化疾病，提高心血管疾病的发病率[6]。目前，针对2型糖尿病合并高脂血症患者需兼顾降糖、调脂治疗，既往降糖方案除糖尿病知识宣教、饮食指导及适当运动等生活方式干预外，还常给予二甲双胍药物控制血糖，其可改善周围组织对胰岛素的敏感性，抑制肝脏葡萄糖的输出，进而抑制肠壁细胞摄取葡萄糖，但该药物无法促进脂肪合成，且在临床应用中发现部分患者血糖控制效果不佳[7]。调脂治疗以他汀类药物为首要选择，瑞舒伐他汀钙片作为第三代他汀类药物，可选择性、竞争性地结合羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶从而减少甲羟戊酸的合成，而甲羟戊酸为TG前体，由此TG合成亦降低；此外，其还可作用于肝脏，增强肝脏对LDL-C的摄取及分解，进而使LDL-C水平降低。

利拉鲁肽注射液作为近些年来研发的新型降糖药物，能使机体其他外周组织对葡萄糖的利用率升高，从而有效降低血糖；其次，利拉鲁肽注射液还能够通过促进胰岛素 的生物合成与分泌，抑制胰高血糖素的分泌，增加胰岛β细胞的数量，减少肝糖的输出，抑制肝脏葡萄糖的生成[8-9]。为此，本研究将利拉鲁肽注射液联合瑞舒伐他汀钙片用于2型糖尿病合并高脂血症患者的治疗中发现，观察组患者治疗后血糖水平均显著低于对照组，进而证实了应用利拉鲁肽注射液联合瑞舒伐他汀钙片治疗2型糖尿病合并高脂血症的降糖效果更好。

因机体存在脂代谢异常，故以TG、LDL-C升高为典型特征；此外，在机体脂肪组织堆积及快速代谢分解过程中可使FFA呈异常高表达，经葡萄糖-脂肪酸循环途径可导致糖代谢异常，进而抑制胰岛β细胞分泌胰岛素，并加重胰岛素抵抗；PPARγ则在机体中具有调节糖脂代谢、能量平衡作用，若机体发生胰岛素抵抗，PPARγ降低，从而破坏这种平衡，进一步促进2型糖尿病发生进展。本研究中，治疗后观察组患者 FFA、TG、LDL-C 、PPARγ水平均优于对照组，表明利拉鲁肽注射液联合瑞舒伐他汀钙片治疗更有利于2型糖尿病合并高脂血症患者血脂控制。考虑其原因在于，利拉鲁肽注射液可能亦具有降脂效果，可与瑞舒伐他汀钙片协同发挥作用；相关动物研究表明，利拉鲁肽注射液可通过促进ERK1/2磷酸化介导三磷酸腺苷结合盒转运 体A1（ABCA1）上调，进而促进TG转运使得高脂饮食的2型糖尿病模型db/db小鼠的脂质代谢及肝脏脂质积累获得改善[10]，但具体机制还有待进一步分析。

2型糖尿病的发生发展过程中离不开炎症因子的参与，多项研究表明，大部分患者于糖尿病前期，即可存在血管炎症反应，到糖尿病后期，炎症反应可进一步发展，致使机体出现氧化应激反应，干扰细胞胰岛素信号的传导，导致胰岛素分泌功能障碍，进一步加重糖尿病病情；而且胰岛素抵抗常常伴随着轻微的脂肪组织炎症，进而影响血脂代谢，诱导动脉粥样硬化，促使各种并发症的发生[11]。而利拉鲁肽可对烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活性产生抑制，直接阻止TNF-α、hs-CRP等炎症因子的释放，进而减少内皮细胞凋亡，从而延缓动脉粥样硬化的进程[12]。本研究中，采用利拉鲁肽注射液治疗后的观察组患者炎症因子水平均显著低于对照组，表明利拉鲁肽对2型糖尿病合并高脂血症患者机体的炎症反应也具有积极的改善作用。另外，该研究中，两组患者腹泻、低血糖、便秘、恶心呕吐等不良反应总发生率比较，差异无统计学意义，表明联合应用利拉鲁肽具有一定的安全性。这可能与利拉鲁肽是通过刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，延缓胃排空等机制有关，主要通过中枢性的食欲抑制来减少进食量，进而达到控制血糖的目的，因此可在一定程度上避免低血糖、腹泻等不良反应的发生。

综上，应用利拉鲁肽注射液联合瑞舒伐他汀钙片治疗2型糖尿病合并高脂血症患者，可在不增加不良反应的基础上，有效改善患者糖脂代谢，减轻机体炎症反应。但鉴于目前临床对于利拉鲁肽的具体调脂机制尚不清晰，故仍有待进一步探讨。