李 彬，李晓光

(北京医院肿瘤微创治疗中心 国家老年医学中心 中国医学科学院老年医学研究院，北京 100730)

近年研究[1-2]表明，特发性肺间质纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)患者合并非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的风险高于普通人群，且显著增加患者死亡率；同时，针对NSCLC进行的手术、化学治疗(化疗)、放射治疗(放疗)及靶向治疗均可使IPF急性加重(acute exacerbation of IPF, AE-IPF)、肺毒性作用增加，最终导致呼吸衰竭[3-5]；而经皮穿刺介入治疗IPF合并NSCLC相对安全可行[6-10]。本文就治疗IPF合并NSCLC进展进行综述。

1 IPF并发NSCLC发病机制

IPF是病因不明的慢性炎症性间质性肺疾病(interstitial lung disease, ILD),主要发病群体为老年人，多表现为干咳及进行性呼吸困难，听诊闻及双下肺吸气末爆裂音(Velcro啰音)，肺功能受损多为限制性通气障碍及弥散功能障碍，可致低氧血症甚至呼吸衰竭；其组织病理学和/或影像学改变与普通型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia, UIP)类似；由于缺乏有效治疗手段，患者中位生存期仅为2～4年[11-13]。

既往研究[14]认为IPF由持续和/或重复的肺上皮损伤、成纤维细胞激活及肌成纤维细胞分化引起；其中，持续的肌成纤维细胞分化可使细胞外基质(extracellular matrix, ECM)过度沉积和肺修复异常，致组织瘢痕形成、肺泡结构变形及不可逆肺功能丧失；基于IPF的进行性肺瘢痕增生是肺癌危险因素，且IPF与NSCLC致病途径及潜在致病因素(如吸烟和病毒感染)相似[14-17]。文献[18]报道，倾向于肺纤维化及肺癌的特异性种系突变可致癌基因与抑癌基因失衡，最终纤维化肺内癌症风险增加；且IPF与NSCLC在基因和表观遗传学异常、胞间通信异常及信号转导通路异常激活等方面具有共同机制，有待进一步观察。

2 IPF并发NSCLC影像学表现

胸部高分辨率CT(high-resolution CT, HRCT)是诊断IPF的主要影像学手段。IPF主要HRCT表现为广泛分布于双肺或胸膜下的网格影、蜂窝影及磨玻璃影；此时如肺内存在结节状/团块状/斑片状/分叶状/毛刺状影[19-20]，则需考虑肺癌可能。IPF并发NSCLC常合并感染，使肺内出现实变灶；晚期IPF多伴纤维瘢痕组织增生，且肺肿瘤周围易并发阻塞性肺炎、继发性纤维化，增加了影像学诊断IPF合并NSCLC的难度。有学者[21]根据HRCT图像的基于纹理的放射组学特征对IPF患者进行肺癌风险分层，其敏感度、特异度及准确率分别为83.0%、38.9%～44.4%及50.0%～54.2%，而传统风险因素分别为33.3%、27.8%～61.1%及45.8%～58.3%。有学者[22]发现PET/CT诊断肺内良、恶性病灶的敏感度、特异度及准确率分别可达97.92%、93.70%及96.80%，不仅对及时发现IPF合并早、中期NSCLC具有重要价值，还可评估整体病情及临床分期，以优化治疗方案。

3 治疗IPF合并NSCLC

目前对于IPF主要采用以糖皮质激素为主的联合免疫抑制剂及抗纤维化方案，效果不佳[23]。IPF合并NSCLC后，病情更为复杂；针对NSCLC的常规治疗方案，包括外科手术、化疗、放疗及靶向治疗等，均可能引起AE-IPF，甚至导致患者死亡。

3.1 外科手术 肺叶或肺段切除术是治疗早期NSCLC的首选方案，但用于合并IPF的NSCLC尚存争议。IPF患者呼吸功能慢性进行性下降，尽可能加以维持至关重要。郭怀龙[24]发现ⅠA期NSCLC合并IPF患者的5年生存率47.9%低于无IPF者的83.3%。SAITO等[25]报道，手术治疗ⅠA期IPF合并NSCLC 术后5年，患者生存率(54.2%)明显低于无IPF的NSCLC患者(88.3%)，且术后并发症发生率(40.7%)明显高于后者(18.8%)；10.7% IPF合并NSCLC患者术后发生AE-IPF。 SATO等[26]分析108例接受手术治疗的IPF合并肺癌患者，其中13例出现AE-IPF倾向而需再次接受手术。FUJIMOTO等[27]报道，因肺癌而接受手术切除的IPF患者术后2年生存率为52.0%。期待更多临床研究，以进一步明确IPF并发NSCL外科手术后发生AE-IPF的机制、危险因素、预防及处理措施等。

3.2 化疗、靶向药物及免疫治疗 化疗是治疗不可手术切除的NSCLC的主要手段；常用一线化疗药物中，吉西他滨及紫杉醇等均可引起药物相关性ILD及AE-IPF[28-29]，使其应用受限。KANAJI等[29]发现IPF合并NSCLC患者的中位无进展生存期、总生存期及疾病控制率均显著低于无IPF的NSCLC患者，而前者化疗相关AE-IPF发生率明显高于后者。WATANABE等[30]报道，首次化疗后，21例IPF合并NSCLC患者的总体缓解率为42.9%，中位无进展生存期及总生存期分别为5.4个月及11.4个月，1年生存率为28.6%；9例病情迅速恶化，其中8例死亡。

近年来，分子靶向药物逐渐用于治疗肺癌，但用于IPF合并NSCLC总体缓解率较低，可能与此类患者无明显EGFR突变有关[29]。新研发的两种靶向药物——吡非尼酮和尼达尼布具有抗肿瘤作用，可缓解用力肺活量下降、预防AE-IPF[31-33]。免疫检查点抑制剂或可用于治疗IPF合并NSCLC，但对既往罹患间质性肺炎者却是再次诱发间质性肺炎的危险因素[34]。

3.3 放疗 美国国立综合癌症网络指南(2022版)建议对无法手术的早期NSCLC患者行根治性放疗，优选立体定向消融放疗；但放疗在控制肿瘤病灶的同时损伤周围肺组织，可致急性放射性肺炎或慢性肺纤维化。已有研究[35]表明，IPF增加胸部放疗后严重和致命并发症的发生风险，但目前尚未将其列入胸部放疗禁忌证。KIM等[36]发现，接受立体定向放疗的IPF合并Ⅰ～Ⅱ期NSCLC患者的死亡风险较高、生存率较差。有学者[37]发现，18.75%(3/16)接受立体定向放疗的亚临床肺间质纤维化患者发展为2～5级放射性肺炎，且可见于照射视野之外；但也有研究[38]认为质子束对降低放疗后IPF患者危及生命并发症的发生率具有潜在优势。ONO等[39]观察16例IPF患者，其接受质子束治疗后4～5级放射性肺炎发生率低于接受常规放疗者。亦有学者[40]提出重粒子放疗治疗NSCLC治愈率较高、并发症发生率较低，且对瘤周非瘤组织的辐射剂量较小；在一组5例接受重粒子放疗的IPF合并NSCLC患者中，仅1例发展为Ⅲ级肺炎，提示重粒子放疗或可用于无手术指征的IPF合并NSCLC患者[35]。

3.4 经皮穿刺介入治疗

3.4.1 经皮经胸肺穿刺活检(percutaneous transthoracic needle lung biopsy, PTNB) PTNB为临床常用介入技术，对明确诊断和制定治疗计划具有重要作用；CT引导下PTNB诊断肺部恶性肿瘤的准确率较高(93.0%～95.0%)[41-42]、并发症发生率低且安全[43]。基于IPF的肺癌病灶常位于纤维化较重的肺叶外周带[44-45]，尤以下叶多见，而该处经支气管镜活检难以取材；CT引导下PTNB是目前较适用于IPF的活检技术。SHIN等[46]于CT引导下对80例IPF合并肺部恶性肿瘤患者实施 91次PTNB，总并发症发生率为51.0%、轻微及严重并发症发生率为12.0%；且发现穿刺路径中存在影像学呈蜂窝状改变的肺组织将明显增加气胸发生率。近年来，国内学者[47-48]创新性地采用同轴套管技术，通过穿刺针套管注入明胶海绵颗粒封堵穿刺针道，有效降低了PTNB气胸发生率；但该技术可否用于IPF并发NSCLC尚待进一步观察。

3.4.2 消融技术 消融治疗包括微波消融、射频消融、冷冻消融、激光消融及高能聚焦超声等，其基本原理是通过热能或冷冻造成局部组织凝固性坏死，以灭活肿瘤，这些技术具有定位精准、疗效确切、损伤微小等优势[49]。消融治疗早期NSCLC有效，其优势在于局部控制肿瘤的同时尽可能避免损伤周围脏器功能[8-9]。TAKAO等[50]于CT引导下采用射频消融治疗1例间质性肺炎合并肺癌患者术后右肺转移癌，效果较佳，且未出现间质性肺炎加重；OKUMA等[6]以相同方法治疗IPF合并肺部恶性肿瘤患者，术后大部分患者仅出现轻微气胸及皮下气肿。OKUMA等[7]报道，1例接受射频消融治疗的IPF合并Ⅰ期NSCLC患者于4周后出现脓气胸，经治疗后好转，之后11个月未见明显严重不良反应、局部复发及转移。上述结果均提示热消融技术治疗IPF并发NSCLC安全、可行，但样本量小，有待加大样本量进一步研究。

4 小结与展望

IPF合并NSCLC诊断难度大、治疗方法受限，需综合考虑病情、谨慎选择治疗方案。经皮穿刺介入安全、高效，有望成为治疗IPF合并NSCLC的新手段，用于改善预后、延长患者生存时间。