史文松 胡玉缀 王 慧 郑慧禹 常国涛 杨玉伦 李向楠 赵晓刚

随着人们对健康体检的重视及胸部薄层CT应用到肺部体检中以来,肺结节(pulmonary nodule,PN)的检出率明显提高。PN是指影像学表现为直径≤3cm的局灶性、类圆形、密度增高的实性或亚实性肺部阴影,可为孤立性或多发性,不伴肺不张、肺门淋巴结肿大和胸腔积液。PN这个概念在1984年由O'Brien首先提出。PN分为纯磨玻璃肺结节(pure ground glass pulmonary nodules,pGGN)、混合密度磨玻璃结节(mixed density ground glass pulmonary nodules,mGGN)和实性结节(solid pulmonary nodule,SN)三种类型,其良恶性鉴别及处理策略选择是临床难点,“见磨就切”和“视而不见”是两个极端,人们对PN认知的不足导致过度诊治和延误治疗共存。笔者团队已研究过PN随访中患者面临的诸多困惑[1],面对肺多发结节(multiple pulmonary nodules,MPN)如何去处理和mGGN是否需要尽早手术等困惑依旧困扰患者。本文旨在对MPN和mGGN的应对策略进行解析,希望对临床一线医师及此类患者有所帮助。

1 MPN临床决策思路：持久战

MPN与孤立性肺结节(solitary pulmonary nodules,SPN)对应,临床诊断MPN越来越频繁,有同侧肺同肺叶内多发、同侧肺不同肺叶内多发、双侧肺不同肺叶内单发或多发等多种类型,多为原发肺癌,涵盖癌前病变到浸润性癌等多个发展阶段,亦可有良性结节与恶性结节共存的状态。Heuvelmans等[2]研究的3 392例患者中1 746例(51.5%)有1个结节,800例(23.6%)有2个结节,354例(10.4%)有3个结节,191例(5.6%)有4个结节,301例(8.9%)有4个以上结节。也就是说筛查出的PN患者中将近一半的患者有不止1个结节,可见MPN发生率有多高,同时提示肺癌的概率不会随着结节的数量而显著变化,所以不要武断地认为多发结节一定恶性概率更高。

MPN的特点：MPN考虑恶性通常为同期多原发肺癌而非转移瘤[3-4],患者的预后取决于主病灶而非所有的结节[5],次要病灶通常具有相对稳定性[6],MPN基因突变不一致率较高[3],对于主要病症切除后次要病灶进展分子靶向治疗[7]和免疫治疗PD-L1或许有效[8],化疗对磨玻璃结节样肺癌无效[9]。

面对MPN,我们面临的选择和困惑有很多[10],随访观察、手术切除、消融、立体定位放疗等诸多方案如何进行临床抉择是难题,不同科室医师意见亦不完全一致。国际肺癌研究学会221位跨学科成员进行了关于肺多发磨玻璃结节(ground glass pulmonary nodules,GGN)处理的问卷调查[11-12]：63%建议术前获得多个病灶病理,66%建议做基因检测,以评估其组织学和基因一致性。63%推荐手术切除(其他18%不建议手术,19%不确定),81%的外科医生倾向手术切除,明显高于肿瘤内科医生的54%、肺科医生的66%和放射肿瘤科医生的45%;术式以肺叶切除(针对主要病灶)和各种联合肺段切除(针对次要病灶)为主。手术仍作为MPN的最佳手段,以主病灶切除为基础,兼顾次要病灶,尽可能做到根治性切除[13],可同期或分期处理,策略选择主要取决于患者心肺储备功能,并且与术者及医院经验相关。

对于无法全部切除的患者,应对其进行长期随访,若随访中次要病灶出现进展,可根据患者身体情况采取再次手术或其他手段。近些年,热消融治疗(射频、微波、激光)等技术的兴起,作为局部治疗的有效方法之一,对于未发生转移的PN阶段的肺癌来讲,是一种有可能达到治愈效果的方法。对于拒绝活检又拒绝手术或拒绝行手术切除、心肺功能差、高龄不能耐受手术切除、外科切除后又新出现的病灶或遗留病灶而患者无法耐受再次手术或拒绝再次手术、各种原因导致的重度胸膜粘连或胸膜腔闭锁、单肺(各种原因导致一侧肺缺如)、重度焦虑经心理或药物治疗无法缓解、MPN(先消融主病灶,其他病灶根据发展情况考虑再次消融)等特殊情况的患者,消融治疗有其优势[14]。立体定位放疗作为更“无创”的方法,近些年在PN领域也有一定探索[15],可作为医患共同决策前提下的一种可行方案。

临床遇见MPN患者时,医师为了了解其特性所需随访时间较长,通常较孤立性PN患者更为焦虑。临床处理策略也应从长期效果考虑制定,首先建议评估主病灶的性质,如经一段时间随访观察,考虑恶性可能性大,临床考虑至少为微浸润腺癌(minimally invasive adenocarcinoma,MIA)或随访期间有所进展,则建议限期手术切除其主病灶,兼顾次要病灶的策略,切除结节行肺癌基因检测方便后续治疗方案制定。如遇见上述特殊情况,则可在医患共同决策的前提下制定个体化处理方案及随访策略。

案例1:65岁女性,体检发现双肺多发结节3年余,主病灶位于右肺上叶,大小约0.8cm,呈pGGN,CT值约为-450HU,考虑原位腺癌(adenocarcinoma in situ,AIS)可能性大,其余病灶均考虑腺体前驱病变,每年复查胸部薄层CT对比变化不明显,目前一直在随访中。

案例2:32岁女性,体检发现双肺结节10个月,随访未见明显变化,但其中右肺中叶2cm左右mGGN,实性成分占比约40%;左肺上叶1.6cm左右GGN,均考虑至少为MIA。经检查评估及医患共同决策的前提下,给予双侧同期手术,给予单孔胸腔镜右肺中叶切除术和单孔胸腔镜左肺上叶楔形切除术,快速冰冻提示右肺中叶早期浸润性腺癌(invasive adenocariconnoma,IAC)、左肺上叶MIA。顺利康复出院,两处病灶行肺癌多基因检测，其中右肺上叶表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)19外显子突变,左肺下叶无突变,可作为后期随访中其余结节进展后靶向治疗参考。

案例3:75岁男性,体检发现双肺结节3个月,其中右肺上叶1.8cm的mGGN,实性成分占比约25%,左肺上叶可见1.3cm的pGGN,两者均考虑至少MIA,患者长期吸烟，慢性阻塞性肺疾病病史,经检查评估后和医患共同决策的前提下,行单孔胸腔镜右肺上叶尖段切除术,快速冰冻提示IAC;3个月后患者仍有轻度偶感胸闷症状,检查再评估后行左肺上叶微波消融术,后患者恢复良好出院。

综上,笔者建议对于MPN的处理需谨慎评估,应注意其长期随访中的变化特征,治疗策略需从长期效果考虑。给予一定时间的随访复查判断其主病灶或者高度怀疑恶性的病灶是必要的,如考虑随访风险较低(主病灶考虑腺体前驱病变或向MIA缓慢进展阶段可能性大),可待其出现增大、实性成分增多等时再采取应对措施;如考虑随访风险较大(主病灶已考虑至少为MIA),则建议尽早干预为宜。具体干预策略需经多学科会诊,结合结节大小、位置及患者肺功能和体力评分,在医患共同决策[16]的前提下采取措施。优先建议以手术切除主病灶兼顾次要病灶的方案,切除病理建议行肺癌多基因检测，指导后续随访中其余病灶治疗方案,如遇见上诉特殊情况时,消融治疗、立体定位放疗、分子靶向治疗和免疫治疗可作为选择。

2 mGGN临床处理策略：勿激进

GGN为肺窗(窗宽1 450HU～1 500HU,窗位-500HU～-450HU)图像表现为局限性密度增高而不掩盖经过其支气管血管束的肺部异常密度影,又称为局灶性磨玻璃影。依据病灶的密度是否均匀以及病灶是否伴软组织成分,分为pGGN和mGGN。一般认为mGGN恶性概率(63%)较pGGN(18%)要高[17],所以mGGN的患者通常更为焦虑,临床处理也更激进。通常认为mGGN至少是MIA,其实性部分被认为是肿瘤浸润性生长成分,实性成分多时患者预后偏差,相比较磨玻璃成分更能预测患者预后[18-19],也建议积极手术处理。

然而,越来越多的研究证实,并不是所有的mGGN均为MIA,有一部分的mGGN为腺体前驱病变,可以考虑暂时密切随访。在mGGN成分中,实性成分未必都是肿瘤浸润灶,还有可能是非肿瘤性成分、包括肺泡塌陷成分、肺泡间质纤维增生成分,淋巴细胞浸润成分以及黏液成分等[20]。通过影像学一些细节征象可以鉴别AIS伴肺泡塌陷与MIA,其中结节病灶较小、实性成分分界清楚、实性成分集中分布、实性成分密度均匀是AIS伴肺泡塌陷的预测因子[21],需要影像科及临床医生仔细甄别。

临床遇到mGGN患者时,首先需要评估其良恶性倾向,一般肺炎伴渗出也可表现为混合磨玻璃状,但多边界模糊,为炎症渗出充血水肿引起,此种GGN通常经一段时间随访观察或经抗炎治疗后可吸收。如考虑恶性结节可能,需关注其实性成分占比及实性成分是否为浸润成分,如实性成分考虑非浸润癌成分,可随访复查观察其动态变化；如考虑浸润癌成分,尤其是实性成分占比较多时,则需尽早干预,其预后与浸润的实性成分多少有关。

案例4:62岁男性,因体检发现左肺下叶结节1周入院,左肺下叶外侧段可见一大小9mm左右mGGN,似可见空泡影,因随访时间较短且不典型,建议留存此次DICOM格式(一种医学图像格式,digital imaging and communications in medicine)原始图像资料,3个月后复查再次评估对比。3个月后复查后见此结节消失,仍遗留空泡影,仔细对比前片,综合考虑局限性支气管扩张伴感染。如无再次随访复查即手术干预,切除后为良性结节,未免有些让人惋惜。

案例5:50岁女性,体检发现左肺下叶结节3年余入院,左肺下叶后基底段可见一大小1.5cm的mGGN,实性成分占比约20%,边界清晰,可见小血管穿行,实性成分局部可见短毛刺,增强CT呈现不均匀强化,考虑实性成分为浸润灶,建议限期手术切除,患者行单孔胸腔镜左肺下叶楔形切除术,术后病理为MIA,与术前判断一致。

案例6:45岁男性,因咳嗽就诊于呼吸内科，检查胸部CT偶然发现左肺上叶mGGN,大小2.5cm×2.0cm,实性成分占比约40%,考虑IAC可能性大,详细与患者及家属沟通后,在医患共同决策的前提下行单孔胸腔镜左肺上叶切除术,术后病理考虑AIS,其中实性成分考虑肺泡塌陷/纤维增生,回顾分析其影像资料实性成分边界清楚、密度均匀且集中,最终考虑瘢痕癌可能性大,也就是在陈旧性病灶的基础上发生了癌变。如术前即考虑AIS,行局限性肺切除即可达到较好治疗效果,而避免了肺叶切除。

综上,单纯认为mGGN恶性概率就一定高,过度焦虑而尽早手术有一定局限性,需要根据其病史及影像学特征评估其良恶性概率。如考虑恶性结节,如整体病灶较小,尤其是既往有陈旧性肺病变病史,其实性成分分界清楚,分布集中及密度均匀时,需考虑到其为非肿瘤成分可能,必要时一定时间的随访或抗炎治疗后复查再评估而避免激进治疗。笔者建议经专科医师仔细甄别其属于AIS伴非肿瘤成分或MIA中的浸润成分、综合评估后再决定手术时机和切除范围。

3 结语

PN检出率增高的同时亦增加了很多患者焦虑的心态,当面临MPN和mGGN这两种特殊类型PN时,临床决策更容易出现偏差。我们建议患者初次发现PN时一定给肺留个“底片”,保留好DICOM格式原始图像,方便后期随访对比。对于MPN,临床决策需经一定时间随访后决断,综合评估患者情况,考虑患者的长期预后;对于mGGN,医师需仔细甄别其中实性成分为浸润成分或非肿瘤成分,避免对于mGGN的过激治疗。希望以上经验能得到同仁认可,可对此类患者答疑解惑。