金龙 王利华 张晓磊 蒋怀龙 李晓南 刘玉琴

耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB)因其疗程长且治疗成功率低而备受国内外研究者广泛关注[1-3]。近年来，为了缩短疗程、提高治疗成功率，全球开展了多项全口服短程化学治疗方案的研究[4]。基于已取得的研究结果，世界卫生组织于2019年12月发布了关于耐药结核病治疗重大变化的快速通告，推荐既往未接受过二线抗结核药物治疗，且无氟喹诺酮类药物耐药、无多发结核病变或重度肺外结核的MDR-TB或利福平耐药结核病(rifampicin drug-resistant tuberculosis，RR-TB)患者，可首选含贝达喹啉(Bdq)的全口服短程化学治疗方案[5]。笔者对应用改良的全口服短程化疗方案治疗的耐多药肺结核(multidrug-resistant pulmonary tuberculosis, MDR-PTB)患者的临床疗效和安全性进行分析，为我国推广应用全口服短程化疗方案提供临床经验和依据。

对象和方法

一、研究对象

采用前瞻性研究方法，按照入组标准选取2020年4月至2021年4月在黑龙江省传染病防治院结核病实验室确诊为MDR-PTB的22例患者。所有患者均为既往未接受过二线抗结核药物治疗、无氟喹诺酮类药物耐药、无广泛结核病变或重度肺外结核、经济条件允许，且在治疗前均充分沟通并签署知情同意书；均排除妊娠期或哺乳期患者、有高风险心脏病病史者(如室性心律失常、近期心肌梗塞等)、既往出现过导致QTc间期延长(QTc>500 ms或QTc延长>60 ms)的一种或多种风险因素者、QTc间期>450 ms者、治疗依从性不佳者，以及合并严重的肝肾、神经系统、血液系统等疾病者。本研究获得本院医学伦理委员会批准(审批号：SCR-2020-004)。

二、 研究方法

1.治疗方案：结合世界卫生组织于2019年12月发布的关于耐药结核病治疗重大变化的快速通告[5]和《中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识(2019年版)》[6]，所有患者均经专家组评估后给予改良的全口服短程化疗方案，即：6Lfx(Mfx)-Bdq-Lzd-Cfz-Cs/3Lfx(Mfx)-Lzd-Cfz-Cs，其中，Lfx：左氧氟沙星，Mfx：莫西沙星，Bdq：贝达喹啉，Lzd：利奈唑胺，Cfz：氯法齐明，Cs：环丝氨酸。强化期6个月，继续期3个月，总疗程9个月。具体药物剂量见表1。

表1 研究对象每日抗结核药物使用剂量

2.有效性判定：观察痰抗酸杆菌涂片镜检和痰分枝杆菌培养(治疗开始后第2、4周各1次，以后每4周1次)，以及影像学变化(每3个月1次胸部CT检查；对治疗结束后胸部CT扫描的病灶吸收情况和空洞改善情况进行判定)。主要指标为治疗结束时痰培养阴转率及治疗成功率，次要指标为痰培养阴转时间。其中，(1)痰培养阴转：至少连续2次痰分枝杆菌培养阴性，2次时间间隔至少30 d。(2)病灶吸收情况：病灶吸收≥50%为显效；病灶吸收<50%为有效；病灶无明显变化，甚至增大或播散为无效。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。(3)空洞改善情况：空洞消失为闭合；空洞缩小≥1/2为缩小；空洞缩小或增大<1/2为无变化；空洞增大≥1/2 为增大。空洞改善率=(闭合例数+缩小例数)/总例数×100%。

3.治疗结局的判定[7]：(1)治疗失败：患者的原有治疗方案需要被终止或永久改为另一种新方案或新治疗策略；(2)治愈：在治疗开始时经细菌学确诊的肺结核患者，按照国家政策建议完成治疗，有细菌学反应的证据且没有治疗失败的证据；(3)治疗完成：按照国家政策的建议完成治疗的患者，其结果不符合治愈或治疗失败的定义；(4)死亡：在开始治疗前或在治疗过程中死亡的患者；(5)失访：未开始治疗或开始治疗后连续2个月中断治疗的患者；(6)无法评估：未能划分为任何治疗结局的患者。治疗成功为治愈和治疗完成的总和。

4.安全性监测：参照《耐药结核病化学治疗指南(2019年简版)》[8]中提出的监测项目进行安全监测，包括：血常规(血红蛋白、血小板和白细胞等)、肝功能[天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)]、肾功能、电解质、血糖，每月1次。每月临床评估周围神经病变、色觉、视力。心电图：第1个月每2周做1次，以后每月做1次。

三、统计学处理

对收集的临床数据，如人口学特征、合并症、痰培养阴转情况、不良事件记录等进行描述性分析。计数资料使用“例数(构成比/百分率，%)”描述。

结 果

一、患者基线特征

纳入治疗的患者22例，女性7例(31.8%)，男性15例(68.2%)；年龄范围为18～65岁，平均年龄为(40±11)岁，其中，18～39岁15例(68.2%)、40～59岁5例(22.7%)、60～65岁2例(9.1%)。合并2型糖尿病5例(22.7%)、支气管结核4例(18.2%)、颈部淋巴结结核2例(9.1%)、乙型病毒性肝炎1例(4.5%)。胸部CT扫描显示：单侧病灶14例(63.6%)，双侧病灶8例(36.4%)；并发空洞10例(45.5%)，其中单侧空洞7例、双侧空洞3例。所有患者HIV感染均阴性。基线痰抗酸杆菌涂片及分枝杆菌培养均为阳性。化疗方案中含Lfx 13例(59.1%)、Mfx 9例(40.9%)。

二、有效性分析

所有患者均完成了9个月的治疗，总体治疗成功率为100.0%，无治疗失败、失访及死亡患者。治疗期间痰抗酸杆菌涂片、痰分枝杆菌培养累计阴转率及胸部CT显示累计病灶吸收总有效率和空洞改善率均随治疗时间的延长而逐渐增高，具体见表2、3。治疗12周时，病灶吸收总有效率和空洞改善率即达到100.0%；治疗16周时，痰抗酸杆菌涂片阴转率达到100.0%；治疗20周时，痰培养阴转率达到100.0%。

表2 不同治疗时间22例耐多药肺结核患者的痰抗酸杆菌涂片和分枝杆菌培养的阴转情况

表3 不同治疗时间22例耐多药肺结核患者的影像学变化情况

三、安全性分析

在21例患者中观察到61例次不良事件，但无严重不良事件发生，所有不良事件均未影响治疗结局。

不良事件类型及处置情况：(1)周围神经病变(下肢麻木和足趾刺痛)发生率为81.8%(18/22)，其中有4例在治疗7个月时将Lzd由600 mg每日1次调整为隔日一次，症状未继续加重，余14例均维持原方案。(2)胃肠道反应发生率为68.2%(15/22)。(3)QTc延长发生率为63.6%(14/22)。其中，QTc间期在450～479 ms的发生率为54.5%(12/22)，在480～499 ms的发生率为9.1%(2/22)，将2例QTc>480 ms治疗方案中的Mfx更换为Lfx后未再延长，其余患者无不适症状，经充足休息、口服辅酶Q10、密切监测心电图处理后，QT间期数值基本平稳，均维持原方案至治疗结束。(4)肝功能异常发生率为22.7%(5/22)，其中1例与自行应用中药有关；有1例AST轻度升高者，可疑Mfx导致，暂停Mfx 1周后恢复正常；其余4例AST或ALT轻度升高，给予保肝药纠正肝功能后未再发生异常。(5)骨髓抑制发生率为13.6%(3/22)，均为轻至中度，均给予地榆升白片和Lzd减量后好转。(6)精神障碍发生率为13.6%(3/22)，均在减少Cs剂量后恢复正常。(7)肌肉骨骼酸痛发生率为9.1%(2/22)，视物模糊发生率为4.5%(1/22)，均在减少左氧氟沙星和利奈唑胺剂量后恢复正常。

讨 论

针对MDR/RR-TB患者，以往的治疗通常是使用不同的二线抗结核药物组成持续20个月的方案，这些药物不良反应大，长时间应用难以接受，通常被认为比疾病本身更具挑战性[9]。除了耐受性差以外，这些方案通常的特点是患者治疗依从性差，导致治疗中断，治疗成功率低[10-12]。因此，世界卫生组织在2016年发布的耐药结核病治疗指南中，首次推荐对于MDR-TB患者、既往未接受过二线药物治疗并且排除氟喹诺酮类药物和二线注射剂耐药，可使用9～12个月的标准短程方案代替20个月的传统方案，推荐方案为：4～6Km-Mfx-Cfz-Pto-Z-E-Hh/5Mfx-Cfz-Z-E[13](Pto：丙硫异烟胺；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇；Hh：高剂量异烟肼)。

在抗结核新药Bdq进入临床后，治疗方案又进一步得到了优化并提高了治疗成功率。对来自南非EDRWeb(耐药结核电子登记网络)的MDR/RR-TB患者个体医疗记录分析显示：全口服短程方案的治疗成功率为73%，标准短程方案的治疗成功率为60%[14]。还有一项来自莫桑比克的小型前瞻性队列研究也证明了含Bdq短程方案的良好疗效：治愈率达到81.3%，治疗成功率达到100%；而且治疗期间未发生3级或4级QT间期延长，以及AST和ALT升高的不良事件[15]。基于以上研究，世界卫生组织在2020年《整合版结核病指南模块四：耐药结核病治疗》中指出，对于确诊的符合条件的MDR/RR-TB患者(即此前接受本方案中所含二线抗结核药物治疗不超过1个月，可以排除对氟喹诺酮类药物耐药的患者)，建议使用9～12个月含Bdq的全口服方案，即：4～6Bdq-Lfx(Mfx)-Cfz-Z-E-Hh-Eto/5Lfx(Mfx)-Cfz-Z-E[14]。但是由于缺乏南非以外国家的数据，以及来自儿童、孕妇、老年人、糖尿病患者和其他特殊人群的数据，世界卫生组织指南制订小组认为证据等级较低，故将该方案作为有条件的推荐。除此以外，笔者认为该方案尚有其他不足：其一，强化期药物多达7种，增加了不良反应发生率，极有可能降低患者服药依从性；其二，方案中高剂量异烟肼(Hh)剂量不便掌握且长时间应用容易产生不良反应；其三，目前在绝大多数医疗机构都无法进行吡嗪酰胺的快速药物敏感性试验。

为了探索更优化的全口服短程化疗方案，白俄罗斯自2018年10月开始在可实施条件下对MDR-TB使用改良的短程全口服治疗方案(modified shorter all-oral treatment regimen,mSTR)，即5.5 Bdq(24 weeks)-Lfx-Lzd-Cfz-Cs/3.5Lfx-Lzd-Cfz-Cs，其治疗成功率可达90.1%[16]。2020年，格鲁吉亚也发表了一项小样本研究结果，使用Bdq-Lzd-Lfx-Cfz-Cs方案，疗程9个月，总体治疗成功率为88%[17]。可以看出，这两个方案就是将目前抗结核药物分组中的A、B两组药物联合，利用A和B组抗结核药物的早期杀菌和灭菌活性达到缩短疗程的目的[18]。

《中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识(2019年版)》[6]和《耐药肺结核全口服化学治疗方案中国专家共识(2021年版)》[19]均将A和B组药物联合推荐为长疗程全口服化疗方案之一，即6Mfx(Lfx)-Bdq-Lzd-Cfz-Cs/12Mfx(Lfx)-Lzd-Cfz-Cs)。裴异等[20]报道接受A、B组抗结核药物联合治疗的患者，在完成24周治疗时痰培养阴转率高达95.0%，痰培养阴转中位时间为22 d，虽然没有将总疗程缩短至9个月，但也提示A和B组抗结核药物联合治疗MDR-TB可实现快速痰培养阴转。

根据既往报告数据，我国传统长程方案(疗程18～20个月)的治疗成功率为54%[2]，本研究利用A和B组抗结核药物的早期杀菌活性及Bdq和Lzd对于结核分枝杆菌休眠菌强大的灭菌作用[21-22]，期望达到高于传统长程方案的治疗成功率和缩短疗程的目的。结果显示，在治疗第2周时，痰培养阴转率达59.1%；第4周时，痰培养阴转率为68.2%；至第20周时，痰培养阴转率达到100.0%，且在治疗过程中未发现患者培养阴转后复阳情况。所有患者均完成了9个月的治疗，总体治疗成功率为100.0%；影像学检查显示病灶吸收总有效率以及空洞改善率也均为100.0%。这提示本方案具有非常高的痰培养阴转率和治疗成功率。

在现有的抗结核药物中，除Bdq以外，Mfx和Cfz均可导致QT间期延长[23]。本研究中QT间期延长14例，其中有2例>480 ms，但未超过500 ms，在将Mfx更换为Lfx后未再出现延长；另外12例QT间期介于450～479 ms之间，患者无不适症状，经充足休息、口服辅酶Q10、密切监测心电图处理后，QT间期数值基本平稳。另外，本组患者Bdq、Mfx和Cfz三种药物联合使用时并没有发生严重的QT间期延长事件。认为这可能与入选患者年龄较轻及合并基础疾病较少有关，建议临床在联用可能导致QT间期延长的药物时仍然需要在治疗过程中密切监测心电图，以便及时发现QT间期延长并采取相应措施。

众所周知，Lzd不良反应较多及停药比例较大，使用剂量和疗程也尚无统一标准[22]。ZeNix研究结果显示：Lzd在大剂量(1200 mg)和长疗程(26周)使用时不良事件较多，而使用较低剂量和(或)较短疗程时似乎会出现较少的不良事件；减少Lzd的剂量和(或)缩短疗程似乎具有较高的疗效和安全性[24]。本研究中与Lzd有关的不良事件主要为周围神经病变和骨髓抑制。在发生周围神经病变的18例患者中，有4例下肢麻木、足趾刺痛难以忍受，将Lzd减量后坚持完成了疗程；其余14例均能耐受并坚持完成疗程。骨髓抑制患者均为轻中度，在给予地榆升白片、Lzd减量应用后好转。最终，本组患者无一例因不良事件而中断Lzd，这可能与我们仅在早期使用大剂量，而后减量，在发生不良事件后再根据情况适当减量的个体化用药方法，以及总疗程缩短有直接关系。

本研究观察到的其他不良事件，如：胃肠道反应、肝功能异常、精神障碍、视物模糊等，均经对症处理后恢复正常，未对治疗结局产生影响。并且，所有患者均未发生严重不良事件。

综上所述，改良的全口服短程化疗方案疗程短、治疗成功率高、安全性良好，值得在临床推广应用。但其仍有不足之处：首先，符合短程方案入组标准的耐药患者较少，且在前期沟通中患者意愿选择仅含5种药物的短程方案，而不是研究中的长程方案或7种药物的改良短程方案，导致研究仅在单中心内进行观察，样本量较小，且9个月疗程结束之后未进行远期效果的随访；第二，未设置对照，不能直接对改良方案与目前的标准治疗方案疗效进行对比；第三，本研究入组患者年龄较轻、合并症较少，可能限制结果的外推，但笔者认为本研究是对改良短程方案在国内人群中的一项探索性研究，尽管研究资源有限，但根据世界卫生组织指南对于全口服短程方案实施性研究的建议，认为资源有限、小样本的单臂研究依然能够提供有价值的参考数据。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献金龙和刘玉琴：论文撰写和修改；王利华、张晓磊、蒋怀龙和李晓南：采集数据