薛玉 张静 陈燕琴 李文胜 雷轩 周琨 缴艳 聂文娟 初乃惠

贝达喹啉作为40余年来首个上市的新型抗结核药物，因其独特的作用机制，一经问世便得到了广泛的关注，在临床试验中表现出了良好的有效性和安全性[1-2]。多项研究均证实，贝达喹啉联合常规抗结核药物应用于耐药结核病的治疗，可显著提升患者的治疗成功率[3-4], 其在成人耐药结核病治疗中的良好作用已得到证实，但在<18岁人群使用含贝达喹啉治疗的经验较少。本研究回顾性分析了青少年耐药肺结核患者应用含贝达喹啉新方案治疗24周后的疗效及安全性，尤其是其对患者心电图QTc间期的影响，旨在为贝达喹啉的安全使用提供临床经验和依据。

资料和方法

一、研究对象

收集2020年4月至2021年1月在北京胸科医院就诊、治疗和随访，且使用含贝达喹啉方案治疗的青少年(10～17岁)利福平耐药肺结核患者12例，其中男6例，女6例。按照2021年世界卫生组织(WHO)对于耐药结核病最新的定义[5]进行分类，单耐利福平结核病(RR-TB)患者3例，耐多药结核病(MDR-TB，指同时对异烟肼、利福平耐药)患者5例，准广泛耐药结核病(pre-XDR-TB，指在MDR-TB 的基础上对任意1种氟喹诺酮类药物耐药)患者4例，12例患者基线痰培养均为阳性，6例患者肺部CT扫描可见空洞；12例患者均无基础疾病，具体见表1。该项目为观察性临床研究，获得首都医科大学附属北京胸科医院伦理委员会批准(2020年-科研-临审第17号)。

表1 12例青少年耐药肺结核患者的一般特征

二、纳入和排除标准

1.纳入标准：(1)有表型或者分子药物敏感性试验(drug susceptibility testing，DST)诊断依据的耐药肺结核患者[6]，纳入方案为全口服长程化学治疗，且已完成强化期6个月治疗；(2)10岁≤年龄<18岁；(3)无明确严重心脏病史及心律失常；基线心电图QTc≤450 ms；(4)所有研究对象均签署知情同意书。

2.排除标准：(1)有贝达喹啉过敏史；(2)近3个月参加其他未上市新药临床试验者。

三、治疗方案

1.背景方案：所有患者的治疗方案均由贝达喹啉联合背景抗结核药物(简称“背景方案”)[3,7]组成联合化疗方案。背景方案中至少包含3～4种经DST证实对患者所感染的耐多药分离菌株敏感的抗结核药物，或在缺乏表型DST结果时至少4种可能敏感的抗结核药物，应包含3种A组药物(左氧氟沙星、莫西沙星、贝达喹啉、利奈唑胺)，至少1种B组药物(氯法齐明、环丝氨酸)才能保证治疗方案的有效性，贝达喹啉停用后巩固期至少包含3种药物，如果A组药物中只选用1～2种药物，那么所有的B组药物需选入治疗方案中，如果A组、B组药物无法组成有效治疗方案，需从C组中选择药物替代。可选择的药物有莫西沙星、左氧氟沙星、利奈唑胺、环丝氨酸、氯法齐明、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、高剂量异烟肼、美罗培南、亚胺培南。按照《世界卫生组织耐药结核病治疗整合版指南》[8]、《耐药结核病化学治疗指南(2019年简版)》[6]及《欧洲儿童和青少年耐药结核病指导》[9]的相关原则，根据DST结果及既往治疗史组成有效、全口服、长程治疗方案。具体见表2。

表2 12例青少年耐药肺结核患者含贝达喹啉个体化治疗方案有效性分析

2．贝达喹啉用量和用法[10]：儿童(≥6岁)：体质量16～30 kg时，第1～2周，每次200 mg，1次/d，与食物同服，第3～24周，每次100 mg，3次/周，与食物同服，两次用药间隔至少48 h，每周的总剂量为300 mg。体质量>31 kg时，每次400 mg，1次/d，与食物同服，第3～24周，每次200 mg，3次/周，与食物同服，两次用药间隔至少48 h，每周的总剂量为600 mg。如果在治疗的第1～2周内漏服了1次本品，患者不必补足漏服的药物，而应继续正常的给药方案。从第3周起，如果漏服200 mg剂量，患者应尽快服用漏服的剂量，然后继续每周3次的用药方案。

四、观察与评价指标

1.有效性：(1)痰培养阴转率及阴转时间[3]：开始治疗前3个月内(基线)，治疗4、8、12、16、20、24周后进行痰培养；(2)病灶吸收情况：根据《耐药结核病化学治疗指南(2015)》[7]，对贝达喹啉治疗结束后的病灶吸收情况进行疗效判定，分别为显效 (病灶吸收>1/2或空洞闭合)、有效 (病灶吸收≤1/2，但存在明显吸收) 和无效 (病灶未吸收甚至播散或扩大)。

2．安全性：24周治疗期间监测患者心电图、血常规、肝肾功能、电解质、胃肠道反应等情况。其中，重点监测患者心电图QTc。QTc延长为经重复心电图证实QTc≥450 ms或较基线延长≥60 ms；当发生QTc>500 ms或较基线延长≥60 ms时停用贝达喹啉。不良事件的分级标准参考《常见不良事件评价标准(CTCAE)5.0版》进行分级[11]。

五、统计学处理

采用描述性分析方法对研究对象治疗情况数据进行整理和归纳。

结 果

一、 治疗情况

12例服用贝达喹啉的患者均顺利完成贝达喹啉6个月疗程，期间出现不同程度的药物不良反应，但并非贝达喹啉的绝对停药指征，其中，有4例患者延长至9个月疗程。

二、 有效性分析

1. 痰菌阴转率：12例患者均完成贝达喹啉治疗周期，其中，4例患者服用贝达喹啉周期为9个月。24周治疗结束时，12例基线结核分枝杆菌培养阳性的患者均实现痰培养阴转。有3例患者于治疗后1个月即出现痰培养阴转，4例患者于治疗2个月痰培养阴转、3例患者于治疗3个月痰培养阴转、1例患者于治疗4个月痰培养阴转、1例患者于治疗6个月痰培养阴转，中位阴转时间为2个月。

2. 临床症状和胸部影像学改善：12例完成24周治疗的患者咳嗽、咳痰、喘憋等症状均较服药前减轻。胸部CT扫描显示肺部病灶均较前吸收，8例显效，4例有效；6例存在肺部空洞的患者中，4例空洞缩小或空洞数量减少，2例空洞闭合。2例患者治疗过程中胸部CT扫描分别显示病灶、空洞较前略增大，遂延长贝达喹啉周期，复查病灶明显缩小，空洞闭合。

三、安全性分析

12例患者中，9例患者出现不同程度的药物不良反应。1例患者于服药4个月后出现了QTc间期>450 ms，为452 ms，患者治疗方案中联合其他可能导致QTc延长的抗结核药物，即莫西沙星，患者未诉不适，专家组推测导致QT间期延长药物可能为贝达喹啉或莫西沙星，向家属交代风险后继续原治疗方案，复测QTc间期降至411 ms；4例延长贝达喹啉疗程的患者均未出现QTc间期延长；3例患者出现周围神经病，主要表现为腕关节、膝关节、双下肢麻木，按照《常见不良事件评价标准(CTCAE)5.0版》可评定为2级，专家组推测导致周围神经病药物可能为利奈唑胺，遂将利奈唑胺剂量由600 mg调整为300 mg，同时加用甲钴胺治疗，患者症状在治疗过程中稍有加重；2例患者出现视神经严重受损，主要表现为视力重度下降，按照《常见不良事件评价标准(CTCAE)5.0版》可评定为2级，专家组推测导致视力下降的药物可能为利奈唑胺，发现该不良反应后立即终止该药物治疗，该2例患者均停用利奈唑胺后视力下降缓解；1例患者出现头胀痛，专家组推测导致头胀痛药物可能为环丝氨酸，未终止该药物治疗，予以营养神经并对症治疗半个月后缓解；1例患者出现耳鸣，评定为1级，治疗方案中阿米卡星已连续使用8个月，专家组推测导致耳鸣的药物可能为阿米卡星并终止治疗；2例患者出现轻度贫血，评定为1级，专家组推测导致贫血药物可能为利奈唑胺，未终止该药物治疗，予以补血治疗后坚持用至强化期结束；1例患者出现手抖，评定为1级，专家组推测导致手抖药物可能为利奈唑胺或环丝氨酸，将B族维生素加量，未终止该药物的治疗，约2个月后手抖逐渐缓解；3例患者出现胃肠道反应，表现为食欲不振、恶心呕吐、烧心，按照《常见不良事件评价标准(CTCAE)5.0版》可评定为2级，专家组推测导致胃肠道反应的药物可能为左氧氟沙星或莫西沙星，给予奥美拉唑、维生素B6对症治疗，未终止该药物治疗；3例患者出现氨基转移酶升高，专家组推测导致其升高药物可能为吡嗪酰胺，均为轻度肝损伤，未停药并予以加强保肝后氨基转移酶升高缓解；2例患者出现高尿酸血症，无疼痛等不适，评定为1级，考虑吡嗪酰胺所致，给予苯溴马隆对症降尿酸治疗。

讨 论

贝达喹啉为二芳基喹啉类化合物，通过抑制结核分枝杆菌的复制和休眠结核分枝杆菌中必需的三磷酸腺苷合成酶[12-15]而使其能量耗竭，从而产生杀菌作用。有研究表明，含贝达喹啉抗结核方案可明显降低耐药结核病患者的死亡率，且疗效明显优于不含贝达喹啉的治疗方案，已被较多国家的研究证明其安全性[1-4]。

研究发现，尽管对儿童及青少年MDR-TB采用规范化的抗结核治疗效果良好[16]，然而在治疗过程中会面临诸多挑战。首先，诊断困难导致很多患者无法获得有效的治疗方案。第二，对于MDR-TB患者治疗过程中出现的不良反应是常见的。在一项队列研究中，接受注射剂治疗的患儿中有25%以上出现了听力丧失[17]。第三，儿童及青少年患者可选择的治疗药物更受限制。

尽管关于儿童患者使用贝达喹啉的现有数据有限，导致WHO声明“由于缺乏安全性和有效性的证据，不建议在孕妇和儿童中使用该药物”，但因其良好的有效性和安全性，以及世界范围内越来越多儿童患者使用贝达喹啉治疗结局的呈现，在《世界卫生组织耐药结核病治疗整合版指南》[8]、《中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识(2019年版)》[18]和《欧洲儿童和青少年耐药结核病指导》[9]中指出，贝达喹啉可谨慎用于≥6岁儿童，对于6～17岁的青少年患者，也可将贝达喹啉用于长程治疗方案中(极低证据)。但因<6岁的儿童使用贝达喹啉的数据少，在婴幼儿中无使用经验，因此不推荐使用。2022年WHO对于儿童及青少年肺结核管理指南指出：对于6岁以下MDR-TB的患者推荐使用含贝达喹啉全口服治疗方案(极低证据)，对于使用二线抗结核药物未满1个月的MDR/RR-TB患者推荐使用9～12个月含贝达喹啉的全口服短程治疗方案，其中，对氟喹诺酮类药物耐药的患者排除在外，对6～17岁MDR-TB患者推荐使用含贝达喹啉的长程治疗方案(极低证据)[19]。2022年WHO对于儿童及青少年肺结核伙伴手册指出：对于14岁以上、体质量>35 kg、既往未曾使用贝达喹啉、利奈唑胺或者使用时间在2周以内、氟喹诺酮类药物耐药的青少年耐药肺结核患者可使用贝达喹啉、普瑞马尼、利奈唑胺方案[20]。

在临床治疗过程中，贝达喹啉的使用年龄限制导致部分儿童及青少年患者的耐药方案用药选择难以获益。尽管目前在儿童及青少年患者中缺乏贝达喹啉药代动力学研究，但仍推荐与其他二线抗结核药物联用治疗结核病。因贝达喹啉的使用可代替二线注射剂的使用，故降低了由此导致的不良反应[19]和较差的依从性和治疗便捷性。对于青少年耐药结核病患者，推荐使用贝达喹啉，但需要在随访过程中监测心电图，有利于及时发现QTc间期延长。本研究结果显示，12例患者在24周治疗结束时均实现痰培养阴转且持续阴性，9例患者出现不同程度的药物不良反应，均未停用贝达喹啉，且没有患者因为贝达喹啉相关不良反应而中断。多项研究证实含贝达喹啉治疗方案在儿童及青少年中已获得良好效果， Achar等[21]的研究纳入27例年龄<18岁服用贝达喹啉的患者，包括9例pre-XDR-TB和18例XDR-TB患者，结果显示，20例患者完成贝达喹啉治疗，平均治疗周期为172 d，在整个疗程治疗结束后，所有患者痰培养均为阴性，尽管5例患者QTc出现3级、4级延长，但并未停用贝达喹啉，其中4例患者QTc较基线增加60 ms，经过补充电解质治疗后患者情况于1个月内得到明显改善，并继续服药。1例青少年患者于贝达喹啉治疗6个月内反复出现QTc>500 ms，补充电解质后情况并无改善，遂停用莫西沙星、氯法齐明，复查QTc恢复正常。可见，含有贝达喹啉的治疗方案在儿童及青少年耐药肺结核中均获得了初步的成功。另一项来自白俄罗斯的队列研究招募40例<18岁的儿童及青少年耐药肺结核患者[22]，其中包含了20例XDR-TB患者，15例pre-XDR-TB患者，5例RR-TB患者。20例患者使用德拉马尼治疗，21例患者采用贝达喹啉治疗，其中1例患者同时采用这两种药物。所有基线痰培养阳性(34例)的患者均于治疗3个月内实现痰培养阴转，中位阴转时间为1.1个月，治疗结束后6个月、12个月进行随访发现均无复发。共有224项药物相关不良反应，其中76%为轻度，仅有10项为严重不良反应，其中1例患者出现致命性低钙血症。最常见的药物不良反应为血液系统及淋巴系统损伤，其中94%的药物不良反应在治疗后均得到了解决[22]。Moodliar等[23]分别测定≥12～18岁和5～12岁的患者服用贝达喹啉3个月后168 h曲线下面积，结果显示为成人目标值的60%～140%，整个治疗过程中无引起治疗中断的不良反应，无QTc>460 ms、无死亡，这对儿童及青少年采用贝达喹啉治疗24周提供了与成人相当的药代动力学及安全性。以上研究结果均表明，对于儿童及青少年MDR-TB和XDR-TB患者使用贝达喹啉、德拉马尼效果显著，安全性也较好。

综上所述，贝达喹啉联合常规方案治疗青少年耐药肺结核患者获得了较好的临床疗效且安全性较好，未发生与贝达喹啉相关的临床心脏事件或死亡，丰富了耐药患者的临床药物种类，为临床治疗提供了更多选择。

本研究存在一定局限性。作为单中心的数据，样本量较小，检验功效值偏低。因此，MDR-TB患者使用含贝达喹啉方案的疗效及安全性评价，仍需要扩大样本量以进一步观察其远期疗效。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献薛玉：实施研究、撰写论文、整理和分析数据；张静、陈燕琴、李文胜、雷轩、周琨和缴艳：病例收集；聂文娟和初乃惠：文章修改和指导