严冬梅，杨彤彤，何沅鸿，周锐峰，何盛华

(四川省成都市公共卫生临床医疗中心感染科 610000)

依非韦伦(Efavirenz，EFV)是我国初治人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者，即艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)患者重要的高效联合抗反转录病毒治疗(highly active anti-retroviral therapy,HAART)药物之一[1]。长期使用EFV对AIDS患者血脂代谢存在严重影响[2-4]，研究证实较低剂量的EFV(400 mg/d)疗效不亚于传统剂量的EFV(600 mg/d)，且较低剂量的EFV临床安全性更高[5]。目前尚无成都地区相关研究。本研究分析成都地区使用富马酸替诺福韦二吡呋酯片(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)、拉米夫定(lamivudine，3TC)联合不同剂量EFV作为初始HAART方法且疗程超过48周AIDS患者血脂指标及血浆致动脉硬化指数(atherogenic index of plasma，AIP)的变化特点。探讨不同剂量EFV长期使用对成都地区AIDS患者血脂代谢及心血管疾病风险的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年5月至2018年3月本中心初治AIDS患者，随机数字表法分为低剂量组、高剂量组2组，每组23例。本研究获本中心伦理委员会审核通过(伦理审查编号：JS-1431)，患者知晓本研究，自愿签署知情同意书。纳入标准：(1)诊断均符合《艾滋病诊疗指南(2018版)》[1]的诊断标准；(2)年龄18～60岁的男性；(3)无HAART史；(4)入选患者均签署知情同意书；(5)能遵守研究要求接受随访及标本采集。排除标准：(1)吸毒者；(2)饮酒史；(3)合并高脂血症(诊断依据《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》[6])、脂肪肝[诊断依据《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)》[7]]、肝炎病毒感染、肝硬化等；(4)合并严重系统性基础疾病(如痛风、糖尿病、高血压、慢性肾脏病、代谢综合征、恶性肿瘤等)。

1.2 方法

所有患者均接受TDF(成都倍特药业股份有限公司)300 mg/d、3TC(安徽贝克联合制药有限公司)300 mg/d治疗。低剂量组：给予EFV(上海迪赛诺生物医药有限公司)400 mg/d治疗；高剂量组：给予EFV(上海迪赛诺生物医药有限公司)600 mg/d治疗。2组均治疗48周。比较2组基线及治疗48周血脂指标[包括甘油三酯(triglyceride，TG)、总胆固醇(total cholestero，TC)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)]及AIP的变化特点。AIP计算公式：AIP=log10(TG/HDL)，AIP>0.1[8]提示与心血管疾病风险高度相关。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 基本情况

共入选男性AIDS患者46例，年龄19～43岁。2组年龄、基线CD4+细胞、基线血浆病毒载量比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。2组治疗48周，CD4+细胞、血浆病毒载量比较差异仍无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组年龄、免疫T细胞血浆病毒载量比较(n=23)

2.2 组间基线及治疗后患者血脂指标、AIP比较

低剂量组与高剂量组组间比较，基线、治疗48周低血脂指标及AIP差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.3 组内基线及治疗后患者血脂指标、AIP比较

低剂量组组内比较，治疗48周TG、TC与基线比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗48周LDL、HDL及AIP与基线比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，表现为治疗48周LDL、HDL降低及AIP升高。高剂量组组内比较，治疗48周血脂指标及AIP与基线比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组治疗前、后血脂指标、AIP比较(n=23)

3 讨 论

HAART通过有效抑制HIV在患者体内复制，降低人体内病毒载量，重建AIDS患者免疫功能，能显著降低相关疾病的病死率，改善患者的预后[9]。截至2018年底，我国有718 499例AIDS患者接受了HAART治疗[10]。

EFV主要通过非竞争性结合、抑制HIV-1反转录酶活性，阻断病毒转录和复制，从而发挥抗病毒效果[11]。药代动力学上，EFV药时曲线较平坦，单剂量用药半衰期为52～76 h[12]。且由于EFV无需经细胞内磷酸化反应激活，故血药浓度和治疗效果显著相关，临床实际中可通过药物监测调整剂量，以保证用药有效性和安全性[5]。本研究结果显示，低剂量组与高剂量组治疗48周，CD4+细胞水平均较治疗前升高，提示依非韦伦400 mg与600 mg给药剂量可取得相似的治疗效果。彭文绣[12]报道，依非韦伦400 mg给药剂量能保证血药浓度在推荐治疗范围内，随着疗程推进，CD4+逐渐上升，能获得理想的病毒抑制状态，本研究观点与之相似，佐证了依非韦伦400 mg给药剂量具有可行性。

EFV是我国初始AIDS患者首选药物之一[1]。目前认为长期使用EFV对AIDS患者血脂代谢存在严重影响：主要表现为高脂血症、脂肪代谢障碍等，增加了患者心脑血管疾病发生的风险[2-3,13]。EFV对血脂影响的相关机制包括：EFV降低氧化应激状态和/或诱导新的HDL结构改变来平衡酶的失活，或充当酶的诱导剂[14]，或者由胆固醇酯转移蛋白下调引起[15]。

EFV对血脂的影响一直是临床关注的重点。由于性别对血脂的影响存在差异，本研究仅纳入男性AIDS患者。本研究发现，与基线比较，在HAART 48周时，低剂量组与高剂量组血脂指标(包括TG、TC、LDL和HDL)的变化差异均无统计学意义(P>0.05)。与基线比较，低剂量组在HAART 48周时，TG较基线差异无统计学意义(P>0.05)，HDL降低，差异有统计学意义(P<0.05)。HUANG等[16]也观察到使用400 mg EFV治疗的患者HDL-C水平出现小幅度且差异有统计学意义的下降，而未发现TG水平显著降低，与本文结果类似。

在动物模型的研究中发现，EFV导致载脂蛋白A1增加对升高HDL起到一定作用[17]，临床研究也发现EFV导致HDL升高[18-19]，这可用于解释降低EFV剂量可出现HDL水平降低。本研究也发现400 mg EFV治疗的患者治疗48周出现HDL水平降低的现象。

本研究通过公式AIP=log10(TG/HDL)计算结果提示：低剂量组患者出现AIP较基线升高(P<0.05)。这可能与低剂量EFV导致HDL降低相关[19-20]。而AIP的升高提示该组患者出现心血管疾病发生的风险可能增加[8]，需要研究者在后续研究中对该组患者进一步随访观察。

本研究表明使用400 mg EFV治疗48周对男性AIDS患者单项血脂指标有影响，表现为LDL、HDL降低，AIP升高，提示使用低剂量EFV组的患者心血管疾病发生的风险可能增加。

本研究的不足：(1)男性AIDS患者的样本量较少，不能反映国内的整体情况；(2)抗病毒治疗时间为48周，无法预测长期使用2种方案对血脂及心血管事件的影响；(3)所有参与者均为男性。希望后续通过增加患者数量和延长观察周期进一步观察400 mg EFV对患者血脂代谢指标及心血管疾病发生风险的影响。