徐东 黄永建

Cantu 综合征（CS， OMIM# 239850）即多毛性骨软骨发育不良综合征，于1982 年由Cantu 教授发现并首次报道，是由三磷酸腺苷（ATP）结合盒亚家族C 成员9（ABCC9， ATP-biding cassette，OMIM# 601439）基因和内向整流型钾离子通道亚家族J 成员8（KCNJ8， OMIM# 600935）基因突变导致的一种罕见的常染色体显性遗传病，主要以先天性多毛症为特征，病变可同时累及全身多个器官/系统［1］。现回顾分析1 例经全外显子基因测序证实的CS 患儿的临床资料，并结合相关文献进行分析。

病例资料

一、病史及体格检查

患儿男，10 个月13 日，因发热伴声嘶2 d 于2022 年1 月17 日入本院儿科。患儿出生体质量2.92 kg，人工喂养，3 个月会抬头，6 个月会坐，6 个月萌牙。出生时曾因“新生儿呼吸窘迫综合征、高胆红素血症”等住院，给予无创呼吸支持、蓝光治疗等10 余日后好转出院。2 月龄时因“重症肺炎、先天性心脏病”等再次住院治疗，并行“动脉导管切断缝扎术”和“卵圆孔封堵术”，术后恢复情况尚可，无明显并发症。患儿母亲28 岁，孕3产2，孕期常规检查未发现明显异常，孕34+6周自然娩出患儿。患儿父母既往身体健康、非近亲结婚，患儿有1 胞姐、身体健康，否认有特殊家族遗传病史。

入院时体格检查：体温 37.1℃，呼吸41次/分，脉搏112 次/分，体质量7.5 kg。神志清晰，精神尚可。特殊面容，毛发浓密并延伸至双眉以上面部，眼距略宽、鼻梁低宽，内眦赘皮、睫毛浓厚、宽嘴、厚唇，四肢多毛（图1）。胸部正中可见长约5 cm 手术瘢痕，心律整齐，未闻及明显杂音。双肺呼吸音粗。腹软，四肢肌力、肌张力正常。余查体未见明显阳性体征。

图1 患儿外貌

二、实验室及辅助检查

血常规示红细胞4.71×1012/L，白细胞17.77×109/L，中性粒细胞58.8%，淋巴细胞29.4%，血红蛋白125.0 g/L，血小板计数309.0×109/L。血液生化、心肌肌钙蛋白未见明显异常。CRP 19.8 mg/L。降钙素原1.25 ng/mL。呼吸道病原体核酸检测为呼吸道合胞病毒。肺部CT 示双肺感染、局部实变，部分型肺静脉异位引流、肺动脉高压。

三、诊断和治疗

结合患儿临床特征及检查结果，考虑为混合感染导致的重症肺炎，给予抗感染（头孢噻肟钠舒巴坦钠 40 mg/kg， 每12 h）等对症支持治疗后，其症状好转，同时疑诊CS。为进一步明确诊断，经患儿父母同意后，对患儿及其父母各抽取3 mL 外周血外送基因公司（厦门基源医学检验实验室有限公司）进行全外显子基因检测，结果显示患儿ABCC9 基因的9 号外显子发生杂合突变，c.1138G>A（p.Gly380Ser）（图2），患儿父母的基因检测均没有异常。进一步对患儿胞姐行一代测序法验证，也未发现变异。患儿确诊为CS，其后一直定期于门诊随访，给予对症治疗。

图2 患儿基因测序图

讨 论

CS 是一种累及多个器官/系统的罕见遗传病，截至目前，世界范围内的发病率尚不清楚，已经报道的患者不到80 例，其中部分患者为临床诊断，并未经基因证实［2-10］。笔者检索文献发现国内仅有5 例相关报道，其中2 例是李睿等（2002 年）报道的一家系中的同胞姐妹患儿，由于当时对该病的认识不足以及检测技术手段的限制，该2 例并未经分子遗传学证实。另3 例患儿症状较典型，经全外显子基因组检测证实均为ABCC9 基因外显子区域发生突变［11-13］。

ATP 敏感性钾离子通道（KATP）广泛分布于平滑肌及毛囊，其功能障碍是CS 的病理基础。KATP 是由4 个内向整流型钾通道（Kir）亚基和4 个ATP 结合盒家族的磺脲类受体（SUR）亚基共同构成的异源八聚体。KCNJ8 和ABCC9 分别编码Kir6.1 和SUR2，当KCNJ8 或ABCC9 基因突变时，KATP 对ATP 的敏感性降低，减弱ATP 对钾通道的抑制作用，导致钾离子通道异常开放，进而使心肌细胞代谢和电失衡导致心脏功能异常，也可导致血管扩张，最终引起持续的动脉扩张及淋巴水肿，同时末梢血管扩张可增加毛囊的氧气、营养供给，引发多毛症状［14］。大部分CS 患者是ABCC9 基因突变所致，少数患者是KCNJ8 基因突变所致，两者临床表现类似。

CS 病变可涉及全身多个器官/系统，围生期即可表现为羊水过多、巨大儿、全身水肿。多毛症是该病的特征性表现，若累及骨骼系统，则可导致特殊面容、运动发育迟缓、躯干部外形异常、指端短小、骨质疏松等；若累及脑血管系统，则可导致脑萎缩、偏头痛等；若累及心脏，则可导致不同类型的先天性心脏病，如动脉导管未闭（PDA）、心脏肥大、肺动脉高压、房间隔缺损、动脉瘤等；若累及血管，则可导致全身性或下肢水肿；若累及神经系统，则可导致孤独症、注意缺陷等；累及其他系统时还可以导致近视/远视/斜视/眼球震颤、传导性耳聋、气管支气管软化、胃食管反流、输尿管反流/泌尿系统反复感染、生殖器畸形、疝气、垂体功能减退症等。CS 也可导致免疫功能缺陷，引起反复的呼吸道感染［15］。本例患儿在胎儿期并未出现明显异常，早产出生，出生体质量在该胎龄儿百分位超过97%［16］。出生后即具有典型的临床特征（多毛、宽鼻梁、宽嘴、厚唇、PDA、房间隔缺损、部分型肺静脉异位引流、肺动脉高压、心功能不全、呼吸道反复感染）。患儿目前年龄较小，尚未表现出明显的运动发育迟缓及面部以外的骨骼异常，还需进行动态观察及监测。

CS 是一种罕见病，随着分子生物学检测技术的不断进步，结合患儿的临床特征及基因检测结果，诊断CS 并不困难［17］。但在治疗方面，目前尚无针对CS 的特效治疗方法，主要采用对症治疗，如针对多毛的剃须、脱毛剂或激光脱毛，心血管系统受累者可以利用利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂或手术治疗等，骨骼系统受累者可以通过矫正或手术治疗，下肢水肿可以通过穿弹力袜治疗［9］。关于对因治疗药物的研究仍处于探索阶段，磺脲类药物如格列本脲，作为一种常用的降糖药，主要的作用靶点是胰腺表达的KATP 的Kir6.2 和SUR1 2 个亚基，在认识CS 之后，研究者们也意识到磺脲类药物也可能有作为KATP 抑制剂而成为CS 治疗药物的潜在作用。McClenaghan 等［18］通过建立CS 小鼠模型研究，证实格列本脲可以逆转CS 导致的心血管异常，而Ma 等［6］将格列本脲应用于临床治疗ABCC9 基因突变导致的1 例CS 患儿，也取得了较好的临床效果，但上述结果均仅为个案研究，需要更多的基础或临床研究来进一步证实。