杨志刚

天津市宝坻区中医医院 （天津 301800）

近年来，我国结直肠癌发病率呈逐年升高趋势，居所有恶性肿瘤的第3位，病死率处于第5位。据2020年世界卫生组织发布的全球最新恶性肿瘤报告的数据显示，结直肠癌发病率占所有恶性肿瘤的10%，病死率占9.4%，位居第2位[1]。早期诊断、尽早治疗，及早处理结直肠癌转移，是临床亟需解决的问题。同时，医学界也在不断探索新的治疗方法，以取得更好的治疗效果。本研究主要介绍结直肠癌早期组织病理学特征及肿瘤转移状况，论述结直肠癌的治疗方法，现报道如下。

1 结直肠癌组织病理学特征

结直肠癌在消化内镜下可见隆起型（I 型）、平坦型（Ⅱ型）。I 型分为蒂型（Ip）、亚蒂型（Isp）、广基型（Is）。Ⅱ型分为表面隆起型（Ⅱa）、平坦型（Ⅱb）、凹陷型（Ⅱc）及侧向发育肿瘤（laterally spreading tumor，LST）。其中0～I 型与0～Ⅱa 型的界限为镜下见病灶隆起高度达到2.5 mm，Ⅱc 型的界限为病灶凹陷深度达到1.2 mm。LST 为表浅性结直肠肿瘤病变，直径≥10 mm，沿肠壁侧向扩展，并非垂直性生长，根据表面形态可分为颗粒型与非颗粒型。

结直肠癌病理分型为乳头状腺癌、管状腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌、未分化癌、腺鳞癌、鳞状细胞癌等[2]。通常按照结直肠癌浸润深度将肿瘤类型分为黏膜内癌、黏膜下癌，其中黏液下癌分为Sm1、Sm2、Sm3，分别为肿瘤浸润黏膜下层上1/3、中1/3、下1/3[3]。

2 结直肠癌转移

2.1 淋巴结转移

早期结直肠癌淋巴结转移主要受肿瘤浸润深度、分化程度及淋巴管侵犯等因素的影响。结直肠癌黏膜无淋巴管结构，当肿瘤局限于黏膜层时，不易发生淋巴结转移；当肿瘤细胞侵犯黏膜下层，其浸润程度越高淋巴结转移的概率越大。姚骏鹏等[4]研究报道，低分化组淋巴结转移率为83.1%，高于中、高分化组的58.4%，差异有统计学意义，说明低分化肿瘤是淋巴结转移的独立危险因素。因此，通过明确肿瘤类型对预测淋巴结转移具有一定意义。

2.2 肝、肺转移

肝脏、肺脏是结直肠癌最常见的转移部位，其中肝脏转移率为15.0%～25.0%，肺脏转移率仅次于肝脏，为5.0%～15.0%[5-6]。由于大部分肠系膜静脉血流回流时，通常会经过门脉系统，此时当结直肠癌发生远处转移，肿瘤细胞脱落经血液循环最先累及的是肝脏，其次是肺脏。结直肠癌发生肝、肺转移表明肿瘤已进入晚期，此时不仅会增加治疗难度，患者的生存率亦较低。

3 结直肠癌的治疗

3.1 腹腔镜手术

以手术为主的综合疗法一直是治疗有手术适应证结直肠癌患者的首选方法，尤其是微创技术的发展使腹腔镜结直肠癌根治术成为结直肠癌手术治疗的主流趋势。龙攀等[7]的研究表明，经腹腔镜或开腹手术治疗的结直肠癌患者的术后远期生命质量及术后复发转移情况相近。Tan 等[8]开展了一项系统性评价研究，结果显示，腹腔镜原发肿瘤姑息性切除术用于Ⅳ期结直肠癌是安全可行的，可加快患者术后康复速度。目前，腹腔镜手术方法较多，其中，全腹腔镜手术无需做其他手术切口，而是在腹腔镜下做肠段切除及吻合术；单孔腹腔镜手术是在人体做单一切口，置入相应的腹腔镜器械，以此切除肿瘤病灶，该术式可缩小手术切口，减轻术后疼痛。

沈育锋和严斌[9]的研究表明，与腹腔镜辅助手术比较，采用手辅助腹腔镜手术可缩短手术时间，减少术中出血量；但腹腔镜辅助手术具有术后排气时间短、疼痛轻的优点，因此临床需根据患者病情选择合理的手术方法，并掌握腹腔镜手术禁忌证。腹腔镜手术禁忌证具体如下：（1）晚期结直肠癌，肿瘤侵犯邻近脏器及组织；（2）伴有严重的重要脏器性疾病，无法接受手术；（3）伴严重感染，无法耐受长时间气腹；（4）合并妊娠、腹腔内广泛粘连、病理学肥胖等无法实施腹腔镜手术；（5）伴门静脉高压、凝血障碍等无法控制的出血；（6）因伴肠梗阻导致的腹膜炎[10]。

由于结直肠癌在确诊后多进展至晚期，伴有肺转移或肝转移。此时对伴肺转移或肝转移的结直肠癌患者采用手术治疗时，应掌握手术适应证。结直肠癌伴肺转移患者手术适应证具体如下：（1）术前需准确评估肿瘤范围，分辨其解剖部位，可完整切除，切除后肺功能无较大影响；（2）原发性病灶切除可达到根治性R0切除的目的；（3）肺外切除时，对肺转移病灶的切除无影响。结直肠癌伴肝转移患者手术适应证具体如下：（1）原发病灶具有根治性切除术的指征；（2）可进行R0切除，所残存的功能性肝组织不影响人体功能，且残留体积超过30%；（3）患者健康状况良好，无影响肝转移灶切除的疾病。

3.2 新辅助化疗

对于局部进展期结直肠癌患者，临床常采用新辅助化疗，旨在提高患者的生命质量及术后保肛率，降低肿瘤分期，使其能更好地接受手术。陈卓林等[11]在结直肠癌肝转移患者术前采用了新辅助化疗，新辅助化疗组肿瘤复发率明显降低，但会增加术后并发症的发生风险，延长恢复时间，仍需临床进一步探讨。王立军等[12]对结直肠癌同时性肝转移患者完成了1～15个周期的新辅助化疗（分别采用奥沙利铂、伊立替康为主的化疗方案）后再行手术，结果显示，新辅助化疗组1、3年无进展生存率为51.0%、23.4%，均高于直接手术组的39.5%、11.5%，使患者获得了更长的疾病控制时间，但整体总生存时间获益不明显。因此，新辅助化疗仍可作为局部进展期结直肠癌的研究方向，但对于术前结直肠癌的准确分期以及过度治疗情况，仍需临床进一步探讨。

3.3 靶向药物维持治疗

靶向药物治疗分为抗血管生成药物与表皮生长因子受体抑制剂。贝伐珠单抗、阿柏西普是常用的抗血管生成药物。韩建雄等[13]的研究中分别采用贝伐珠单抗联合伊立替康方案或奥沙利铂方案治疗转移性结直肠癌患者，两种化疗方案效果相当，主要为中度不良反应，患者均可耐受，可作为理想的化疗方案。但Aparicio 等[14]的研究表明，FOLFIRI化疗后经贝伐珠单抗单药维持治疗并未显著改善转移性结直肠癌患者的无进展生存期及总体生存率，故临床仍需进一步探讨。阿柏西普是一种新型的抗血管生成药物。Chibaudel 等[15]对晚期结直肠癌患者采用奥沙利铂联合氟尿嘧啶、亚叶酸钙与阿柏西普诱导治疗的方案，随后用氟嘧啶和阿柏西普维持治疗，患者中位无进展生存期为9.3个月，1年无进展生存率为36.1%，1年生存率为79.6%。但关于阿柏西普应用于结直肠癌患者化疗的研究报道较少，后续仍需更多、更广泛地研究予以进一步证实。西妥昔单抗、帕尼单抗及厄洛替尼是常用的表皮生长因子受体抑制剂。宁真真[16]的研究中采用西妥昔单抗联合卡培他滨加奥沙利铂对晚期结直肠癌患者进行化疗，较单纯化疗方案相比，联合方案治疗有效率（67.86%）、疾病控制率（85.71%）均高于单一化疗的46.43%、71.43%，2年生存率（64.29%）高于单一化疗的35.71%。临床在对转移性结直肠癌患者进行靶向治疗时，常联合西妥昔单抗、阿帕替尼等化疗药物治疗。俞悦等[17]的研究中采用西妥昔单抗联合化疗一线治疗转移性结直肠癌患者，结果显示，中位治疗时间为18（6～26）周，一线治疗总有效率为60.1%，疾病控制率为92.2%。石莉莉等[18]采用阿帕替尼后线治疗标准方案失败的晚期结直肠癌患者，结果显示，患者的客观缓解率为11.11%，疾病控制率为77.78%。但关于帕尼单抗及厄洛替尼应用于结直肠癌患者化疗的报道较少，后续临床仍需进一步进行探讨，以探索出一种理想的、切实可行的治疗方案。

3.4 化疗方案

化疗是结直肠癌术后患者或晚期肿瘤患者必要的治疗方案，化疗药物包括5-氟尿嘧啶、卡培他滨、替吉奥等。张音洁等[19]对比了5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合伊立替康和奥沙利铂方案与卡培他滨联合伊立替康和奥沙利铂方案用于晚期转移性结直肠癌患者的治疗效果，结果显示，两种化疗方案的客观缓解率、中位无疾病进展期比较均无明显差异，3/4级不良反应发生率分别为33.3%、46.4%，差异无统计学意义。因此两种化疗方案均可作为治疗结直肠癌患者的主要方案。对于晚期结直肠癌患者，临床多采用化疗延长其生存时间。蒋劲松等[20]将卡培他滨节拍化疗维持治疗应用于转移性结直肠癌患者中，结果显示，患者无进展生存期为5.7个月，无1例患者出现3～4级严重不良反应。张伶俐等[21]的研究结果发现，与卡培他滨联合奥沙利铂的治疗方案比较，替吉奥联合奥沙利铂治疗结直肠癌患者的安全性更高，且血小板减少、肾功能异常、手足综合征的发生率较低。由以上可知，化疗是治疗结直肠癌患者的主要方法，但治疗时间、维持方案等仍需进一步研究。

3.5 结直肠癌新辅助免疫治疗

免疫治疗是近年来提出的一种用于结直肠患者的新辅助治疗方法。由于肿瘤内部免疫检查点表达数量较多，将其作为靶标细胞，予以有效的免疫治疗，可诱导持久、显著的抗肿瘤效应；同时，术前诱导的系统性免疫反应促使机体产生相应的长期免疫机制，因而能预防肿瘤复发，使手术切除成为可能。程康文等[22]探讨错配修复蛋白在直肠癌中的表达及其对新辅助放化疗敏感性的预测价值，结果表明，存在错配修复蛋白缺失是影响患者治疗效果的主要因素，可将错配修复蛋白的表达状态作为直肠癌患者新辅助化疗疗效的预测指标。Chalabi 等[23]的研究中采用塞来昔布治疗7例错配修复蛋白表达完整患者，并采用纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗20例错配修复蛋白缺失患者，结果表明，错配修复蛋白缺失患者均有病理反应，19例患者存活肿瘤不足10%，且在随访期均为无瘤生存。因此，免疫新辅助化疗对结直肠癌患者具有一定治疗效果，而错配修复蛋白基因缺陷及蛋白功能异常会使DNA 合成中出现新的抗原，且具有免疫原性，故能提高对肿瘤的治疗效果。

4 总结与展望

随着诊疗技术的不断发展，结直肠癌的早期检出率及病理分型准确率明显提高，为临床治疗奠定了坚实基础。近年来，结直肠癌的治疗方案取得了重要进展，使手术、化疗、生物靶向等治疗方法得到明显改进，并在很大程度上提高了患者的远期生存率，并有助于延长生存时间。此外，精准医学模式通过向患者提供量身定制的医疗服务，明显优化了肿瘤患者的临床治疗策略。但有关恶性肿瘤精准治疗的研究仍处于初级阶段，如何通过创新治疗方案延长恶性肿瘤患者的生存时间，提高远期生存率，仍是当今医务工作者需重点研究的课题。